Kategoria

Ciekawe Artykuły

1 Rak
TTG wysokie po usunięciu tarczycy
2 Jod
Zwiększony poziom hormonu stymulującego tarczycę
3 Krtań
Mycie luk w migdałkach
4 Rak
10 sposobów na naturalne zwiększenie progesteronu
5 Rak
Jaki jest wskaźnik testosteronu u dzieci i młodzieży? Przyczyny nieprawidłowości w poziomie hormonów u chłopców
Image
Główny // Krtań

Terapia skojarzona z doustnymi lekami hipoglikemizującymi w leczeniu cukrzycy typu 2


Cukrzyca typu 2 (DM) jest przewlekłą, postępującą chorobą, której podstawą jest obwodowa insulinooporność i zaburzenia wydzielania insuliny. W przypadku cukrzycy typu 2 mięśnie, tkanka tłuszczowa i tkanka wątroby są odporne

Cukrzyca typu 2 (DM) jest przewlekłą, postępującą chorobą, której podstawą jest obwodowa insulinooporność i zaburzenia wydzielania insuliny. W cukrzycy typu 2 mięśnie, tkanka tłuszczowa i wątroba są odporne na działanie insuliny.

Insulinooporność tkanki mięśniowej jest najwcześniejszym i prawdopodobnie uwarunkowanym genetycznie defektem, który znacznie przewyższa kliniczne objawy cukrzycy typu 2. Synteza glikogenu w mięśniach odgrywa podstawową rolę w zależnym od insuliny wychwycie glukozy, zarówno w normalnych warunkach, jak iw cukrzycy typu 2. Jednocześnie naruszenie syntezy glikogenu jest wtórne do defektów w transporcie i fosforylacji glukozy..

Zakłócenie działania insuliny w wątrobie charakteryzuje się brakiem jej hamującego wpływu na glukoneogenezę, spadkiem syntezy glikogenu w wątrobie, aktywacją procesów glikogenolizy, co prowadzi do wzrostu produkcji glukozy przez wątrobę (R. A. DeFronzo Lilly Lecture, 1988).

Kolejnym ogniwem odgrywającym istotną rolę w rozwoju hiperglikemii jest odporność tkanki tłuszczowej na działanie insuliny, czyli odporność na antylipolityczne działanie insuliny. Niezdolność insuliny do hamowania utleniania lipidów prowadzi do uwolnienia dużych ilości wolnych kwasów tłuszczowych (FFA). Wzrost poziomu FFA powoduje zahamowanie transportu glukozy i fosforylacji oraz zmniejszenie utleniania glukozy i syntezy glikogenu w mięśniach (M. M. Hennes, E. Shrago, A. Kissebah, 1998).

Stan insulinooporności i wysokie ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 są charakterystyczne dla osób z trzewnym, a nie obwodowym rozmieszczeniem tkanki tłuszczowej. Wynika to z biochemicznych właściwości trzewnej tkanki tłuszczowej: słabo reaguje na antylipolityczne działanie insuliny. W trzewnej tkance tłuszczowej odnotowano wzrost syntezy czynnika martwicy nowotworu, który zmniejsza aktywność kinazy tyrozynowej receptora insuliny i fosforylację białek substratu receptora insuliny. Przerost adipocytów w otyłości brzusznej prowadzi do zmiany konformacji cząsteczki receptora insuliny i zakłócenia procesów jej wiązania z insuliną.

Insulinooporność to niewystarczająca odpowiedź biologiczna komórek na działanie insuliny, przy wystarczającym jej stężeniu we krwi. Insulinooporność tkanek pojawia się na długo przed rozwojem cukrzycy i jest pod wpływem czynników genetycznych i środowiskowych (styl życia, dieta).

Dopóki komórki β trzustki są w stanie wytworzyć wystarczającą ilość insuliny, aby skompensować te defekty i utrzymać stan hiperinsulinemii, nie będzie hiperglikemii. Jednak przy wyczerpywaniu się rezerw komórek beta następuje stan względnego niedoboru insuliny, który objawia się wzrostem poziomu glukozy we krwi i objawami cukrzycy. Jak pokazują wyniki badań (Levy i wsp., 1998), u pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy są wyłącznie na diecie, po 5-7 latach od wystąpienia choroby występuje istotne obniżenie funkcji komórek beta, podczas gdy wrażliwość tkanek na insulinę praktycznie nie występuje. Zmienia się. Mechanizm postępującego pogarszania się funkcji komórek beta nie jest w pełni poznany. Dane z wielu badań wskazują, że zmniejszenie regeneracji komórek β i wzrost częstości apoptozy jest konsekwencją zaburzeń uwarunkowanych genetycznie. Możliwe, że nadmierne wydzielanie insuliny we wczesnym okresie choroby sprzyja śmierci komórek β lub towarzyszące mu nadmierne wydzielanie amyliny (polipeptydu amyloidowego syntetyzowanego razem z proinsuliną) może prowadzić do amyloidozy wysp trzustkowych.

W cukrzycy typu 2 obserwuje się następujące wady wydzielania insuliny:

  • utrata lub znaczący spadek w pierwszej fazie wydzielania insuliny indukowanej glukozą;
  • zmniejszone lub niewystarczająco stymulowane wydzielanie insuliny;
  • naruszenie pulsacyjnego wydzielania insuliny (zwykle występują okresowe wahania insuliny podstawowej z okresami 9-14 minut);
  • zwiększone wydzielanie proinsuliny;
  • odwracalne zmniejszenie wydzielania insuliny z powodu glukozy i lipotoksyczności.

Taktyka leczenia cukrzycy typu 2 powinna mieć na celu normalizację procesów patogenetycznych leżących u podstaw choroby, tj. Zmniejszenie insulinooporności i poprawę funkcji komórek β.

Ogólne trendy w leczeniu cukrzycy:

  • wczesna diagnoza (na etapie upośledzonej tolerancji glukozy);
  • agresywne taktyki leczenia mające na celu wczesne osiągnięcie docelowych wartości glikemii;
  • preferencyjne stosowanie terapii skojarzonej;
  • aktywną insulinoterapię w celu wyrównania metabolizmu węglowodanów.

Nowoczesne kryteria kompensacji cukrzycy typu 2, zaproponowane przez Region Europejski Międzynarodowej Federacji Diabetologicznej w 2005 r., Sugerują glikemię na czczo poniżej 6,0 mmol / l, a 2 godziny po posiłku - poniżej 8 mmol / l, hemoglobinę glikozylowaną HbA1c poniżej 6,5%, normolipidemia, ciśnienie tętnicze poniżej 140/90 mm Hg. Art., Wskaźnik masy ciała poniżej 25 kg / m 2. Wyniki badania UKPDS pozwoliły stwierdzić, że ryzyko rozwoju i progresji powikłań cukrzycy typu 2 oraz rokowanie choroby są bezpośrednio zależne od jakości kontroli glikemii i poziomu HbA1c (I.M. Stratton, A. L. Adler, 2000).

Obecnie istnieją niefarmakologiczne i farmakologiczne metody korygowania insulinooporności. Metody niefarmakologiczne obejmują dietę niskokaloryczną w celu utraty wagi i ćwiczeń. Utratę wagi można osiągnąć poprzez przestrzeganie diety niskokalorycznej zawierającej mniej niż 30% tłuszczu, mniej niż 10% tłuszczów nasyconych i więcej niż 15 g / kg błonnika dziennie, a także regularne ćwiczenia.

Pacjentom można zalecić regularną aerobową aktywność fizyczną o umiarkowanej intensywności (spacery, pływanie, jazda na nartach płaskich, jazda na rowerze) przez 30–45 minut od 3 do 5 razy w tygodniu, a także dowolny możliwy zestaw ćwiczeń fizycznych (J. Eriksson, S. Taimela, 1997). Ćwiczenia stymulują niezależny od insuliny wychwyt glukozy, podczas gdy wzrost wychwytu glukozy wywołany wysiłkiem fizycznym jest niezależny od działania insuliny. Ponadto podczas wysiłku fizycznego paradoksalnie dochodzi do spadku poziomu insuliny we krwi. Wychwyt glukozy w mięśniach wzrasta pomimo spadku poziomu insuliny (N. S. Peirce, 1999).

Dieta i aktywność fizyczna stanowią fundament, na którym opiera się leczenie wszystkich chorych na cukrzycę typu 2, i są niezbędnym składnikiem terapii cukrzycy typu 2 - niezależnie od rodzaju terapii hiperglikemicznej..

Terapia lekowa jest zalecana w przypadkach, gdy środki dietetyczne i wzrost aktywności fizycznej przez 3 miesiące nie pozwalają na osiągnięcie celu leczenia. W zależności od mechanizmu działania doustne leki hipoglikemizujące dzielą się na trzy główne grupy:

    zwiększenie wydzielania insuliny (sekretogeny):

- przedłużone działanie - pochodne sulfonylomocznika II i III generacji: gliklazyd, glyvidon, glibenklamid, glimeperyd;

- krótko działające (regulatory posiłkowe) - glinidy: repaglinid, nateglinid;

- tiazolidynodiony: pioglitazon, rozyglitazon;

  • zapobieganie wchłanianiu węglowodanów w jelicie: inhibitory α-glukozydazy.
  • Doustna monoterapia przeciwcukrzycowa wpływa bezpośrednio tylko na jedno z ogniw patogenezy cukrzycy typu 2. U wielu pacjentów leczenie to nie zapewnia wystarczającej długoterminowej kontroli poziomu glukozy we krwi i istnieje potrzeba terapii skojarzonej. Zgodnie z wynikami UKPDS (R. C. Turner i wsp., 1999) monoterapia doustnymi lekami hipoglikemizującymi po 3 latach od rozpoczęcia leczenia była skuteczna tylko u 50% chorych, a po 9 latach tylko u 25% (ryc. 1). To powoduje rosnące zainteresowanie różnymi schematami terapii skojarzonej..

    Terapię skojarzoną przeprowadza się w przypadku nieskuteczności monoterapii pierwszym lekiem przeciwhiperglikemicznym przepisanym w maksymalnej dawce. Wskazane jest stosowanie kombinacji leków wpływających zarówno na wydzielanie insuliny, jak i wrażliwość tkanek obwodowych na działanie insuliny.

    Zalecane kombinacje leków:

    • pochodne sulfonylomocznika + biguanidy;
    • pochodne sulfonylomocznika + tiazolidynodiony;
    • clides + biguanidy;
    • klidy + tiazolidynodiony;
    • biguanidy + tiazolidynodiony;
    • akarboza + wszelkie leki hipoglikemiczne.

    Jak pokazują wyniki badań, najwyższe tempo spadku poziomu hemoglobiny glikozylowanej w terapii skojarzonej dwoma lekami doustnymi nie przekracza 1,7% (J. Rosenstock, 2000). Dalszą poprawę kompensacji metabolizmu węglowodanów można osiągnąć, stosując połączenie trzech leków lub dodając insulinę.

    Taktyka przepisywania terapii skojarzonej jest następująca.

    • Początkowo podczas monoterapii pierwszym lekiem przeciwhiperglikemicznym, jeśli to konieczne, zwiększyć dawkę leku do maksimum.
    • Jeśli terapia jest nieskuteczna, dodaj do niej lek z innej grupy w średniej dawce terapeutycznej.
    • W przypadku niedostatecznej skuteczności kombinacji dawkę drugiego leku zwiększa się maksymalnie.
    • Połączenie trzech leków jest możliwe, jeśli maksymalne dawki poprzednich są nieskuteczne.

    Pochodne sulfonylomocznika są od ponad 30 lat liderem w leczeniu cukrzycy typu 2. Działanie leków z tej grupy wiąże się ze wzrostem wydzielania insuliny i wzrostem poziomu insuliny krążącej, ale z czasem tracą one zdolność do utrzymania kontroli glikemii i funkcji komórek β (J. Rachman, M. J. Payne i wsp., 1998). Lekiem poprawiającym wrażliwość tkanek na działanie insuliny jest metformina. Główny mechanizm działania metforminy ma na celu wyeliminowanie insulinooporności tkanki wątrobowej i zmniejszenie nadmiernej produkcji glukozy przez wątrobę. Metformina ma zdolność hamowania glukoneogenezy poprzez blokowanie enzymów tego procesu w wątrobie. W obecności insuliny metformina zwiększa obwodowe wykorzystanie glukozy przez mięśnie, aktywując kinazę tyrozynową receptora insuliny i translokację GLUT4 i GLUT1 (transporterów glukozy) w komórkach mięśniowych. Metformina zwiększa wykorzystanie glukozy przez jelita (nasila beztlenową glikolizę), co objawia się obniżeniem poziomu glukozy we krwi wypływającej z jelita. Długotrwałe stosowanie metforminy wpływa pozytywnie na metabolizm lipidów: prowadzi do obniżenia poziomu cholesterolu i trójglicerydów we krwi. Mechanizm działania metforminy ma charakter przeciwhiperglikemiczny, a nie hipoglikemiczny. Metformina nie obniża poziomu glukozy we krwi poniżej normalnego poziomu, dlatego monoterapia metforminą nie powoduje hipoglikemii. Według wielu autorów metformina ma działanie anorektyczne. U pacjentów otrzymujących metforminę obserwuje się zmniejszenie masy ciała, głównie z powodu ubytku tkanki tłuszczowej. Pozytywny wpływ metforminy na właściwości fibrynolityczne krwi został również udowodniony dzięki supresji inhibitora aktywatora plazminogenu-1..

    Metformina jest lekiem, który niezawodnie zmniejsza ogólną częstość powikłań makro- i mikronaczyniowych cukrzycy oraz wpływa na oczekiwaną długość życia chorych na cukrzycę typu 2. Wyniki badania prospektywnego w Wielkiej Brytanii (UKPDS) wykazały, że stosowanie metforminy od momentu postawienia diagnozy zmniejszyło liczbę zgonów z przyczyn związanych z cukrzycą o 42%, śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny o 36%, a częstość powikłań cukrzycowych o 32% (im. Stratton, AL Adler i in., 2000).

    Połączenie biguanidów i pochodnych sulfonylomocznika wydaje się być racjonalne, ponieważ wpływa na oba ogniwa w patogenezie cukrzycy typu 2: stymuluje wydzielanie insuliny i zwiększa wrażliwość tkanek na insulinę.

    Głównym problemem przy opracowywaniu leków złożonych jest wybór składników, które mają pożądany efekt biologiczny i mają porównywalną farmakokinetykę. Ważne jest, aby wziąć pod uwagę szybkość uwalniania składników z tabletki w celu uzyskania optymalnego stężenia we krwi we właściwym czasie..

    Niedawno wydane glukovany w postaci tabletek, których skuteczność i bezpieczeństwo zostały dobrze zbadane w szeroko zakrojonych, dobrze zaprojektowanych badaniach klinicznych.

    Glucovans to złożony preparat w postaci tabletek zawierający metforminę i glibenklamid. Obecnie w Rosji istnieją dwie postacie dawkowania leku zawierające 1 tabletkę: metformina - 500 mg, glibenklamid - 5 mg i metformina - 500 mg, glibenklamid - 2,5 mg.

    Istnieją pewne trudności techniczne przy łączeniu metforminy i glibenklamidu w 1 tabletce. Glibenklamid jest słabo rozpuszczalny, ale dobrze wchłania się z roztworu w przewodzie pokarmowym. Dlatego farmakokinetyka glibenklamidu w dużej mierze zależy od jego postaci dawkowania. U pacjentów, którzy otrzymywali mikronizowane i konwencjonalne formy glibenklamidu, maksymalne stężenie leku w osoczu krwi znacznie się różniło.

    Unikalna technologia produkcji glukovance (S. R. Donahue, K. C. Turner, S. Patel, 2002): glibenklamid w postaci cząstek o ściśle określonej wielkości jest równomiernie rozmieszczony w matrycy rozpuszczalnej metforminy. Ta struktura determinuje szybkość uwalniania glibenklamidu do krwiobiegu. Podczas przyjmowania glukovance glibenklamid pojawia się we krwi szybciej niż podczas stosowania glibenklamidu w postaci oddzielnej tabletki. Wcześniejsze osiągnięcie maksymalnego stężenia glibenklamidu w osoczu podczas przyjmowania glukowancji umożliwia przyjmowanie leku z pożywieniem (H. Howlett, F. Porte, T. Allavoine, G. T. Kuhn, 2003). Wartości maksymalnego stężenia glibenklamidu podczas przyjmowania leku złożonego i monopreparatu są takie same. Farmakokinetyka metforminy, która jest częścią glukowancji, nie różni się od farmakokinetyki metforminy, która jest produkowana jako monopreparat.

    Badanie skuteczności glukowancji przeprowadzono w grupach pacjentów, którzy nie uzyskali odpowiedniej kontroli glikemii podczas monoterapii glibenklamidem i metforminą (M. Marre, H. Howlett, P. Lehert, T. Allavoine, 2002). Wyniki wieloośrodkowego badania wykazały, że najlepsze efekty uzyskano w grupach pacjentów przyjmujących glukovany. Po 16 tygodniach leczenia wskaźniki HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w grupie pacjentów przyjmujących glukowany ze stosunkiem metformina + glibenklamid 500 mg / 2,5 mg zmniejszyły się odpowiednio o 1,2% i 2,62 mmol / l przy stosunku metformina + glibenklamid 500 mg / 5 mg o 0,91% i 2,43 mmol / l, podczas gdy w grupie pacjentów przyjmujących metforminę wskaźniki te zmniejszyły się tylko o 0,19% i 0,57 mmol / l, aw grupie pacjentów przyjmowanie glibenklamidu odpowiednio o 0,33% i 0,73 mmol / l. Jednocześnie większy efekt skojarzonego leku uzyskano przy niższych końcowych dawkach metforminy i glibenklamidu w porównaniu do stosowanych w monoterapii. Zatem dla leku złożonego maksymalne dawki metforminy i glibenklamidu wynosiły 1225 mg / 6,1 mg i 1170 mg / 11,7 mg (w zależności od postaci dawkowania leku), podczas gdy w monoterapii maksymalne dawki metforminy i glibenklamidu wynosiły 1660 mg, a 13,4 mg. Tym samym, pomimo niższej dawki leków przeciwcukrzycowych, synergistyczne oddziaływanie metforminy i glibenklamidu, zastosowanego w postaci złożonej tabletki, zapewnia wyraźniejszy spadek poziomu glukozy we krwi niż monoterapia.

    Ze względu na szybsze przenikanie glibenklamidu ze złożonego leku do krwi podczas leczenia glukowancją, uzyskuje się skuteczniejszą kontrolę poziomu glukozy po posiłkach w porównaniu z monoterapią jego składnikami (S. R. Donahue i wsp., 2002).

    Analiza retrospektywna wykazała również, że glukowancja jest skuteczniejsza w obniżaniu poziomu HbA1c niż łączne stosowanie glukofaga i glibenklamidu. Wyniki badania wykazały, że gdy pacjenci przeszli z łącznego stosowania glukofaga i glibenklamidu na glukowancję, obserwowano istotny spadek poziomu HbAlc (średnio - 0,6%), a efekt był najbardziej wyraźny u pacjentów z początkowym poziomem HbA1c> 8%. Wykazano również, że glukowancja pozwala na skuteczniejszą kontrolę poposiłkowego poziomu glukozy we krwi niż łączne podawanie glibenklamidu i metforminy (S. R. Donahue i wsp., 2003)..

    Wskazaniem do powołania glukovance jest: cukrzyca typu 2 u dorosłych z nieskutecznością wcześniejszej monoterapii metforminą lub glibenklamidem, a także zastąpienie dotychczasowej terapii dwoma lekami: metforminą i glibenklamidem. Przeciwwskazania do powołania metforminy i glibenklamidu są również przeciwwskazaniami do powołania glukovance.

    Objawy hipoglikemii i żołądkowo-jelitowe skutki uboczne są głównymi problemami związanymi z tolerancją glukowancji jako preparatu złożonego zawierającego glibenklamid i metforminę. Zmniejszenie dawki leków przeciwcukrzycowych może pomóc zmniejszyć częstość występowania działań niepożądanych. Częstość występowania hipoglikemii i zaburzeń dyspeptycznych u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali tabletek przeciwhiperglikemicznych z glukowancją, była istotnie niższa niż w przypadku monoterapii glibenklamidem i metforminą. U pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali metforminę lub preparaty pochodne sulfonylomocznika, częstość tych działań niepożądanych podczas przyjmowania glukowancji była zasadniczo taka sama, jak w przypadku monoterapii poszczególnymi jej składnikami. Częściej objawy hipoglikemii podczas terapii glibenklamidem (zarówno w monoterapii lekiem, jak iw skojarzeniu) obserwowano u pacjentów z początkowym stężeniem HbA1c poniżej 8,0 mmol / l. Wykazano również, że osoby starsze nie wykazywały wzrostu częstości występowania hipoglikemii podczas leczenia glukowancją..

    Złe przestrzeganie zaleceń lekarza jest jedną z głównych przeszkód w skutecznym leczeniu pacjentów z różnymi patologiami, w tym cukrzycą typu 2. Liczne badania wykazały, że tylko jedna trzecia chorych na cukrzycę typu 2 odpowiednio przestrzega zalecanej terapii. Konieczność jednoczesnego przyjmowania kilku leków negatywnie wpływa na przestrzeganie przez pacjenta wszystkich zaleceń lekarza i znacząco pogarsza jakość leczenia. Przeprowadzono retrospektywną analizę danych dotyczących 1920 pacjentów, którzy przeszli z doustnej monoterapii metforminą lub glibenklamidem na jednoczesne podawanie tych leków lub skojarzonego leku metformina / glibenklamid. Wyniki badania wykazały, że wśród pacjentów przyjmujących lek skojarzony istotnie częściej przestrzegano schematu leczenia niż wśród pacjentów, którzy przeszli na jednoczesne podawanie metforminy i glibenklamidu (odpowiednio 77% i 54%). Gdy pacjenci natychmiast przechodzili z monoterapii na lek skojarzony, zaczęli przyjmować bardziej odpowiedzialne podejście do przestrzegania zaleceń terapeutycznych (od 71 do 87%).

    Glucovance przyjmuje się podczas posiłków. Dawkę leku ustala lekarz indywidualnie dla każdego pacjenta - w zależności od poziomu glikemii. Zazwyczaj stosowana dawka początkowa to 1 tabletka Glucovance 500 / 2,5 mg na dobę..

    W przypadku zastąpienia dotychczasowej terapii skojarzonej metforminą i glibenklamidem dawka początkowa wynosi 1-2 tabletki po 500 / 2,5 mg, w zależności od poprzednich dawek monopreparatów. Dawkę leku dostosowuje się co 1–2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia, w zależności od poziomu glukozy. Maksymalna dzienna dawka to 4 tabletki Glukowance 500 / 2,5 mg lub 2 tabletki Glukovance 500/5 mg.

    Obecnie opracowano i aktywnie stosuje się preparaty złożone ze stałą dawką metforminy i pochodnych sulfonylomocznika (tab. 1). Jednym z tych leków jest glibomet, będący połączeniem glibenklamidu (2,5 mg) i metforminy (400 mg). Wskazaniem do stosowania leku jest cukrzyca typu 2 przy nieskuteczności dietoterapii lub monoterapii doustnymi lekami hipoglikemizującymi. Zalecany schemat przepisywania leku obejmuje na początku jednorazowe spożycie 1 tabletki dziennie z posiłkami ze stopniowym doborem dawki, krok po kroku. Za optymalną dawkę uważa się 2-krotne przyjęcie 1 tabletki. Maksymalna porcja dobowa to 4 tabletki - 2 tabletki 2 razy dziennie. Glibomet to pierwszy złożony lek przeciwhiperglikemiczny zarejestrowany w Rosji. Wyniki badań klinicznych potwierdziły jego wysoką skuteczność, bezpieczeństwo, doskonałą tolerancję i łatwość stosowania u pacjentów z cukrzycą typu 2 (MB Antsiferov, A. Yu. Mayorov, 2006). Jednocześnie średnia dzienna dawka każdego substratu wchodzącego w skład leku była dwukrotnie niższa od dawki stosowanej podczas poprzedniej monoterapii, a efekt hipoglikemizujący był istotnie większy. Pacjenci zauważyli spadek apetytu, stabilizację masy ciała i brak stanów hipoglikemicznych..

    Glitazony (uczulacze) stanowią nową klasę leków, które zwiększają wrażliwość tkanek na insulinę i okazały się skuteczne w leczeniu cukrzycy typu 2 (Clifford J. Bailey i wsp., 2001). Leki z tej grupy (pioglitazon, rozyglitazon) to syntetyczne ligandy receptorów jądrowych g, aktywowane przez proliferator peroksysomów (PPARg). Aktywacja PPARg zmienia ekspresję genów zaangażowanych w procesy metaboliczne, takie jak adipogeneza, transmisja sygnału insuliny, transport glukozy (Y. Miyazaki i wsp., 2001), co prowadzi do zmniejszenia oporności tkanek na działanie insuliny w komórkach docelowych. W tkance tłuszczowej działanie glitazonów prowadzi do zahamowania procesów lipolizy, do kumulacji trójglicerydów, co skutkuje obniżeniem poziomu FFA we krwi. Z kolei spadek poziomu FFA w osoczu sprzyja aktywacji wychwytu glukozy przez mięśnie i ogranicza glukoneogenezę. Ponieważ FFA mają działanie lipotoksyczne na komórki β, ich redukcja poprawia działanie tych ostatnich.

    Glitazony mogą zwiększać ekspresję i translokację transportera glukozy GLUT4 na powierzchni adipocytów w odpowiedzi na działanie insuliny, która aktywuje utylizację glukozy przez tkankę tłuszczową. Glitazony wpływają na różnicowanie preadipocytów, co prowadzi do zwiększenia odsetka komórek mniejszych, ale bardziej wrażliwych na działanie insuliny. In vivo i in vitro glitazony zmniejszają ekspresję leptyny, wpływając w ten sposób pośrednio na masę tkanki tłuszczowej (B.M.Spiegelman, 1998), a także sprzyjają różnicowaniu brązowej tkanki tłuszczowej.

    Glitazony poprawiają wykorzystanie glukozy w mięśniach. Jak wiadomo, u pacjentów z cukrzycą typu 2 dochodzi do naruszenia w mięśniach pobudzanej przez insulinę aktywności kinazy fosfatydyloinozytolu-3 receptora insulinowego. W badaniu porównawczym wykazano, że stymulowana insuliną aktywność kinazy fosfatydyloinozytolu-3 wzrosła prawie 3-krotnie na tle terapii troglitazonem. Na tle terapii metforminą nie zaobserwowano żadnych zmian w aktywności tego enzymu (Y. Miyazaki i wsp., 2003).

    Wyniki badań laboratoryjnych sugerują, że glitazony (rozyglitazon) działają ochronnie przeciwko komórkom β, zapobiegają śmierci komórek β poprzez zwiększanie ich proliferacji (P. Beales i in., 2000).

    Działanie glitazonów, mające na celu przezwyciężenie insulinooporności i poprawę funkcji komórek β, nie tylko utrzymuje zadowalającą kontrolę glikemii, ale także zapobiega progresji choroby, dalszemu obniżaniu funkcji komórek β i progresji powikłań makronaczyniowych. Oddziałując na prawie wszystkie elementy zespołu metabolicznego, glitazony potencjalnie zmniejszają ryzyko rozwoju chorób sercowo-naczyniowych.

    Obecnie zarejestrowane i dopuszczone do stosowania są dwa leki z grupy tiazolidynodionów: pioglitazon (actos) i rozyglitazon.

    Wskazaniem do stosowania glitazonów w monoterapii jest nowo zdiagnozowana cukrzyca typu 2 z objawami insulinooporności przy nieskutecznej diecie i schemacie ćwiczeń.

    W terapii skojarzonej glitazony są stosowane przy braku odpowiedniej kontroli glikemii podczas przyjmowania metforminy lub pochodnych sulfonylomocznika. Aby poprawić kontrolę glikemii, można również zastosować potrójną kombinację (glitazony, metformina i pochodne sulfonylomocznika).

    Połączenie glitazonów i metforminy jest skuteczne i odpowiednie. Oba leki mają działanie hipolipidemiczne i hipoglikemiczne, ale mechanizm działania rozyglitazonu i metforminy jest inny (V. A. Fonseca i wsp., 1999). Glitazony przede wszystkim poprawiają zależny od insuliny wychwyt glukozy w mięśniach szkieletowych. Działanie metforminy ma na celu zahamowanie syntezy glukozy w wątrobie. Badania wykazały, że to glitazony, a nie metformina, mogą ponad trzykrotnie zwiększyć aktywność kinazy 3-fosfatydyloinozytolu, jednego z głównych enzymów przekazujących sygnał insuliny. Ponadto dodanie glitazonów do leczenia metforminą powoduje znaczną poprawę funkcji komórek β w porównaniu z leczeniem metforminą..

    Obecnie opracowano nowy lek złożony - avandamet. Rozważane są dwie formy tego leku z różnymi ustalonymi dawkami rozyglitazonu i metforminy: rozyglitazon 2 mg i 500 mg metforminy i rozyglitazon 1 mg w połączeniu z 500 mg metforminy. Zalecany schemat spożycia to 1-2 tabletki 2 razy dziennie. Lek ma nie tylko wyraźniejsze działanie przeciwhiperglikemiczne w porównaniu z działaniem każdego składnika oddzielnie, ale także zmniejsza objętość podskórnej tkanki tłuszczowej. W 2002 roku avandamet został zarejestrowany w USA, w 2003 roku - w krajach europejskich. Ten produkt ma pojawić się w Rosji w najbliższej przyszłości..

    Połączenie glitazonów z pochodnymi sulfonylomocznika może działać na dwa główne ogniwa w patogenezie cukrzycy typu 2: aktywować wydzielanie insuliny (pochodne sulfonylomocznika) oraz zwiększać wrażliwość tkanek na działanie insuliny (glitazony). W najbliższej przyszłości oczekuje się skojarzonego preparatu awandarilu (rozyglitazonu i glimepirydu).

    Jednak, jak pokazują wyniki badania przeprowadzonego u pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy otrzymywali monoterapię pochodnymi sulfonylomocznika i mieli zdekompensowany metabolizm węglowodanów, dodanie rozyglitazonu (avandia) doprowadziło do istotnego obniżenia poziomu HbA1c i glikemii 2 godziny po obciążeniu glukozą (tab..

    U 50% pacjentów po 6 miesiącach terapii skojarzonej uzyskano wyrównanie metabolizmu węglowodanów (IV Kononenko, TV Nikonova, OM Smirnova, 2006). Poprawie stanu metabolizmu węglowodanów towarzyszyło zwiększenie wrażliwości tkanek na działanie insuliny endogennej, zmniejszenie hiperinsulinemii podstawowej i poposiłkowej (tab. 3). Wyniki naszego badania wykazały, że połączenie rozyglitazonu z pochodnymi sulfonylomocznika było dobrze tolerowane..

    Można wyróżnić następujące zalety skojarzonej terapii przeciwhiperglikemicznej pochodnymi sulfonylomocznika i glitazonami w porównaniu z monoterapią pochodnymi sulfonylomocznika:

    • lepsza kompensacja cukrzycy dzięki terminowemu wyznaczeniu terapii skojarzonej;
    • zapobieganie rozwojowi hiperinsulinemii, zmniejszanie insulinooporności;
    • poprawę funkcji komórek β - tym samym osiągnięcie zdolności do opóźnienia przejścia na terapię insuliną.

    Zatem celem leczenia cukrzycy typu 2 jest osiągnięcie i utrzymanie skutecznej kontroli poziomu glukozy we krwi, gdyż ryzyko wystąpienia i progresji powikłań cukrzycy typu 2 oraz rokowanie choroby są wprost proporcjonalne do jakości kontroli glikemii i poziomu HbA1c. Aby uzyskać kompensację metabolizmu węglowodanów, można zaproponować następujący algorytm leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2, w zależności od poziomu hemoglobiny glikozylowanej (patrz ryc. 2). Terapia skojarzona jest jednym z głównych etapów leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2 i powinna być stosowana na wcześniejszych etapach niż zwykle jest zalecana, gdyż pozwala to na uzyskanie najskuteczniejszej kontroli glikemii, a także skutecznie wpływa na zespół metaboliczny. Jednocześnie preparaty złożone ze stałą dawką składników mają szereg zalet.

    • Ze względu na niższe dawki terapeutyczne połączonych leków obserwuje się ich lepszą tolerancję, a także obserwuje się mniej skutków ubocznych niż w przypadku monoterapii lub gdy leki skojarzone są przepisywane osobno.
    • Podczas przyjmowania złożonych leków istnieje większa zgodność, ponieważ zmniejsza się liczba i częstotliwość przyjmowania leków w tabletkach.
    • Stosowanie leków złożonych umożliwia przepisanie terapii trójskładnikowej.
    • Obecność różnych dawek leków składających się na złożony produkt leczniczy umożliwia bardziej elastyczny dobór optymalnego stosunku połączonych leków..

    I. V. Kononenko, kandydat nauk medycznych
    O. M. Smirnova, doktor nauk medycznych
    ENTS RAMS, Moskwa

    Doustne środki hipoglikemiczne

    MD, prof. Dr Lobanova E.G. Chekalina N.D.

    Leki hipoglikemiczne lub przeciwcukrzycowe - leki obniżające poziom glukozy we krwi i stosowane w leczeniu cukrzycy.

    Oprócz insuliny, której preparaty nadają się wyłącznie do stosowania pozajelitowego, istnieje szereg syntetycznych związków, które mają działanie hipoglikemiczne i są skuteczne po podaniu doustnym. Leki te są stosowane głównie w cukrzycy typu 2..

    Doustne leki hipoglikemiczne (hipoglikemiczne) są klasyfikowane zgodnie z głównym mechanizmem działania hipoglikemicznego:

    Leki zwiększające wydzielanie insuliny:

    - pochodne sulfonylomocznika (glibenklamid, glyquidon, gliklazyd, glimepiryd, glipizyd, chlorpropamid);

    - meglitynidy (nateglinid, repaglinid).

    Leki, które przede wszystkim zwiększają wrażliwość tkanek obwodowych na insulinę (uczulacze):

    - biguanidy (buformina, metformina, fenformina);

    - tiazolidynodiony (pioglitazon, rozyglitazon, ciglitazon, englitazon, troglitazon).

    Leki, które zakłócają wchłanianie węglowodanów w jelicie:

    - inhibitory alfa-glukozydazy (akarboza, miglitol).

    Hipoglikemiczne właściwości pochodnych sulfonylomocznika odkryto przypadkowo. Zdolność związków z tej grupy do działania hipoglikemizującego odkryto w latach 50-tych XX wieku, kiedy odnotowano spadek stężenia glukozy we krwi u pacjentów otrzymujących przeciwbakteryjne leki sulfonamidowe w leczeniu chorób zakaźnych. W związku z tym rozpoczęto poszukiwania pochodnych sulfonamidów o wyraźnym działaniu hipoglikemicznym i przeprowadzono syntezę pierwszych pochodnych sulfonylomocznika, które można by zastosować w leczeniu cukrzycy. Pierwszymi takimi lekami były karbutamid (Niemcy, 1955) i tolbutamid (USA, 1956). W tym samym czasie te pochodne sulfonylomocznika zaczęto stosować w praktyce klinicznej. W latach 60. i 70. XX wiek pojawiły się pochodne sulfonylomocznika drugiej generacji. Pierwszy przedstawiciel preparatów sulfonylomocznika drugiej generacji - glibenklamid - zaczął być stosowany w leczeniu cukrzycy w 1969 r., W 1970 r. Zaczął stosować glibornuryd, od 1972 r. - glipizyd. Gliklazyd i Gliquidone pojawiły się prawie jednocześnie.

    W 1997 r. Repaglinid (grupa meglitynidów) został zatwierdzony do leczenia cukrzycy.

    Historia stosowania biguanidów sięga średniowiecza, kiedy do leczenia cukrzycy używano rośliny Galega officinalis (lilia francuska). Na początku XIX wieku z tej rośliny wyizolowano alkaloid galeginę (izoamyleneguanidynę), ale w czystej postaci okazał się bardzo toksyczny. W latach 1918-1920. opracowano pierwsze leki - pochodne guanidyny - biguanidy. Następnie, dzięki odkryciu insuliny, próby leczenia cukrzycy za pomocą biguanidów zeszły na dalszy plan. Biguanidy (fenformina, buformina, metformina) zostały wprowadzone do praktyki klinicznej dopiero w latach 1957–1958. po pochodnych sulfonylomoczników I generacji. Pierwszym lekiem z tej grupy była fenformina (ze względu na wyraźny efekt uboczny - rozwój kwasicy mleczanowej - została wycofana ze stosowania). Odstawiono również buforminę, która ma stosunkowo słabe działanie hipoglikemiczne i może powodować kwasicę mleczanową. Obecnie stosuje się tylko metforminę z grupy biguanidów..

    Tiazolidynodiony (glitazony) również weszły do ​​praktyki klinicznej w 1997 roku. Troglitazon był pierwszym lekiem zatwierdzonym do stosowania jako środek hipoglikemizujący, ale w 2000 roku jego stosowanie zostało zakazane ze względu na wysoką hepatotoksyczność. Do tej pory stosuje się dwa leki z tej grupy - pioglitazon i rozyglitazon..

    akt pochodne sulfonylomocznika wiąże się głównie ze stymulacją komórek beta trzustki, której towarzyszy mobilizacja i zwiększone wydzielanie endogennej insuliny. Głównym warunkiem wystąpienia ich działania jest obecność funkcjonalnie aktywnych komórek beta w trzustce. Pochodne sulfonylomocznika wiążą się na błonie komórek beta ze specyficznymi receptorami związanymi z zależnymi od ATP kanałami potasowymi. Sklonowano gen receptora sulfonylomocznika. Ustalono, że klasyczny receptor sulfonylomocznika o wysokim powinowactwie (SUR-1) jest białkiem o masie cząsteczkowej 177 kDa. W przeciwieństwie do innych pochodnych sulfonylomocznika, glimepiryd wiąże się z innym białkiem sprzężonym z zależnymi od ATP kanałami potasowymi i ma masę cząsteczkową 65 kDa (SUR-X). Dodatkowo kanał K + zawiera wewnątrzbłonową podjednostkę Kir 6.2 (białko o masie cząsteczkowej 43 kDa), która odpowiada za transport jonów potasu. Uważa się, że w wyniku tej interakcji „zamykają się” kanały potasowe komórek beta. Wzrost stężenia jonów K + w komórce sprzyja depolaryzacji błony, otwieraniu zależnych od napięcia kanałów Ca 2+ i zwiększeniu wewnątrzkomórkowej zawartości jonów wapnia. Powoduje to uwolnienie zapasów insuliny z komórek beta..

    Przy długotrwałym leczeniu pochodnymi sulfonylomocznika zanika ich początkowe działanie stymulujące na wydzielanie insuliny. Uważa się, że jest to spowodowane zmniejszeniem liczby receptorów na komórkach beta. Po przerwie w leczeniu przywracana jest reakcja komórek beta na przyjmowanie leków z tej grupy.

    Niektóre pochodne sulfonylomocznika mają również działanie pozatrzustkowe. Efekty pozatrzustkowe nie mają dużego znaczenia klinicznego, obejmują wzrost wrażliwości tkanek insulinozależnych na insulinę endogenną oraz zmniejszenie tworzenia się glukozy w wątrobie. Mechanizm powstawania tych efektów wynika z faktu, że leki te (zwłaszcza glimepiryd) zwiększają liczbę receptorów wrażliwych na insulinę na komórkach docelowych, poprawiają interakcję insulina-receptor i przywracają transdukcję sygnału postreceptorowego..

    Ponadto istnieją dowody na to, że pochodne sulfonylomocznika stymulują uwalnianie somatostatyny, a tym samym hamują wydzielanie glukagonu.

    1. generacja: tolbutamid, karbutamid, tolazamid, acetoheksamid, chlorpropamid.

    II generacja: glibenklamid, glizoksepid, glbornuril, glicwidon, gliklazyd, glipizyd.

    Trzecia generacja: glimepiryd.

    Obecnie preparaty sulfonylomocznika I generacji praktycznie nie są stosowane w Rosji..

    Główną różnicą między lekami drugiej generacji a pochodnymi sulfonylomocznika pierwszej generacji jest ich większa aktywność (50–100 razy), co pozwala na ich stosowanie w mniejszych dawkach, a tym samym zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia skutków ubocznych. Poszczególni przedstawiciele hipoglikemicznych pochodnych pochodnych sulfonylomocznika I i II generacji różnią się aktywnością i tolerancją. Tak więc dzienna dawka leków pierwszej generacji - tolbutamid i chlorpropamid - odpowiednio 2 i 0,75 g; i leki drugiej generacji - glibenklamid - 0,02 g; glyvidone - 0,06-0,12 g. Preparaty drugiej generacji są zwykle lepiej tolerowane przez pacjentów.

    Preparaty sulfonylomocznika mają różny stopień nasilenia i czas działania, co decyduje o wyborze leków przy przepisywaniu. Glibenklamid ma najsilniejszy efekt hipoglikemizujący ze wszystkich pochodnych sulfonylomocznika. Jest używany jako punkt odniesienia do oceny hipoglikemizującego działania nowo syntetyzowanych leków. Silne działanie hipoglikemizujące glibenklamidu wynika z faktu, że ma on największe powinowactwo do zależnych od ATP kanałów potasowych komórek beta trzustki. Obecnie glibenklamid produkowany jest zarówno w postaci tradycyjnej postaci dawkowania, jak iw postaci zmikronizowanej - specjalnie rozdrobnionej postaci glibenklamidu, co zapewnia optymalny profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny dzięki szybkiemu i całkowitemu wchłanianiu (biodostępność ok. 100%) oraz umożliwia stosowanie leków w mniejsze dawki.

    Gliklazyd jest drugim po glibenklamidzie najczęściej przepisywanym doustnym lekiem hipoglikemizującym. Oprócz tego, że gliklazyd ma działanie hipoglikemizujące, poprawia parametry hematologiczne, właściwości reologiczne krwi, wpływa pozytywnie na hemostazę i układ mikrokrążenia; zapobiega rozwojowi zapalenia naczyń krwionośnych, m.in. uszkodzenie siatkówki oka; hamuje agregację płytek krwi, znacząco podnosi względny wskaźnik dezagregacji, zwiększa aktywność heparyny i fibrynolitycznej, zwiększa tolerancję na heparynę, a także wykazuje właściwości przeciwutleniające.

    Gliquidone to lek, który można przepisać pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ tylko 5% metabolitów wydalane jest przez nerki, reszta (95%) - przez jelita.

    Glipizyd, o wyraźnym działaniu, stwarza minimalne zagrożenie w zakresie reakcji hipoglikemicznych, ponieważ nie kumuluje się i nie ma aktywnych metabolitów.

    Doustne leki przeciwcukrzycowe są głównym środkiem farmakoterapii cukrzycy typu 2 (insulinoniezależnej) i są zwykle przepisywane pacjentom powyżej 35 roku życia bez kwasicy ketonowej, niedoborów żywieniowych, powikłań lub chorób współistniejących wymagających natychmiastowej insulinoterapii.

    Preparatów z grupy pochodnych sulfonylomocznika nie zaleca się pacjentom, u których przy prawidłowej diecie dzienne zapotrzebowanie na insulinę przekracza 40 jednostek. Nie są również przepisywane pacjentom z ciężkimi postaciami cukrzycy (z ciężkim niedoborem komórek beta), z ketozą lub śpiączką cukrzycową w wywiadzie, z hiperglikemią powyżej 13,9 mmol / l (250 mg%) na czczo i wysokim cukromoczem podczas terapii dietą.

    Przeniesienie pacjentów z cukrzycą w trakcie insulinoterapii na leczenie pochodnymi sulfonylomocznika jest możliwe, jeśli zaburzenia metabolizmu węglowodanów są kompensowane przy dawkach insuliny mniejszych niż 40 j./dobę. Przy dawkach insuliny do 10 j./dobę można od razu przejść na leczenie pochodnymi sulfonylomocznika.

    Długotrwałe stosowanie pochodnych sulfonylomocznika może powodować rozwój oporności, którą można pokonać stosując terapię skojarzoną z preparatami insuliny. W cukrzycy typu 1 połączenie preparatów insuliny z pochodnymi sulfonylomocznika pozwala na zmniejszenie dziennego zapotrzebowania na insulinę i poprawę przebiegu choroby, w tym spowolnienie postępu retinopatii, która w pewnym stopniu jest związana z angioochronnym działaniem pochodnych sulfonylomocznika (zwłaszcza drugiej generacji). Jednocześnie istnieją przesłanki wskazujące na ich możliwe działanie miażdżycogenne..

    Oprócz tego, że pochodne sulfonylomocznika są łączone z insuliną (takie połączenie uważa się za właściwe, jeśli stan pacjenta nie poprawia się po wyznaczeniu więcej niż 100 jednostek insuliny dziennie), czasami łączy się je z biguanidami i akarbozą.

    Stosując sulfonamidowe leki hipoglikemizujące należy mieć na uwadze, że przeciwbakteryjne sulfonamidy, pośrednie antykoagulanty, butadion, salicylany, etionamid, tetracykliny, chloramfenikol, cyklofosfamid hamują ich metabolizm i zwiększają ich skuteczność (może rozwinąć się hipoglikemia). Gdy pochodne sulfonylomocznika są łączone z diuretykami tiazydowymi (hydrochlorotiazydami itp.) I CCB (nifedypina, diltiazem itp.) W dużych dawkach, występuje antagonizm - tiazydy zakłócają działanie pochodnych sulfonylomocznika z powodu otwarcia kanałów potasowych, a CCB zakłócają przepływ jonów wapnia do komórek beta żołądź.

    Pochodne sulfonylomocznika wzmacniają działanie i nietolerancję alkoholu, prawdopodobnie z powodu opóźnienia utleniania aldehydu octowego. Możliwe są reakcje podobne do Antabuse.

    Zaleca się przyjmowanie wszystkich sulfonamidowych leków hipoglikemicznych na 1 godzinę przed posiłkiem, co przyczynia się do wyraźniejszego zmniejszenia poposiłkowej (po posiłkach) glikemii. W przypadku ciężkich objawów dyspeptycznych zaleca się stosowanie tych leków po posiłkach.

    Działania niepożądane pochodnych sulfonylomocznika, oprócz hipoglikemii, to zaburzenia dyspeptyczne (w tym nudności, wymioty, biegunka), żółtaczka cholestatyczna, przyrost masy ciała, przemijająca leukopenia, trombocytopenia, agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna i hemolityczna, reakcje alergiczne (w tym swędzenie, rumień, zapalenie skóry).

    Nie zaleca się stosowania preparatów pochodnych sulfonylomocznika w okresie ciąży. większość z nich należy do klasy C według FDA (Food and Drug Administration, USA), zamiast nich zalecana jest insulinoterapia.

    Pacjentom w podeszłym wieku nie zaleca się stosowania leków długo działających (glibenklamid) ze względu na zwiększone ryzyko hipoglikemii. W tym wieku zaleca się stosowanie krótko działających pochodnych - gliklazyd, glyquidon.

    Meglitinidy - regulatory posiłków (repaglinid, nateglinid).

    Repaglinid jest pochodną kwasu benzoesowego. Pomimo różnicy w budowie chemicznej od pochodnych sulfonylomocznika, blokuje również zależne od ATP kanały potasowe w błonach funkcjonalnie aktywnych komórek beta aparatu wysepek trzustkowych, powoduje ich depolaryzację i otwarcie kanałów wapniowych, indukując tym samym przyrost insuliny. Odpowiedź insulinotropowa na przyjmowanie pokarmu rozwija się w ciągu 30 minut po podaniu i towarzyszy jej spadek poziomu glukozy we krwi w trakcie posiłku (stężenie insuliny między posiłkami nie wzrasta). Podobnie jak w przypadku pochodnych sulfonylomocznika, hipoglikemia jest głównym skutkiem ubocznym. Należy zachować ostrożność podczas stosowania repaglinidu u pacjentów z niewydolnością wątroby i / lub nerek.

    Nateglinid jest pochodną D-fenyloalaniny. W przeciwieństwie do innych doustnych leków hipoglikemizujących, wpływ nateglinidu na wydzielanie insuliny jest szybszy, ale mniej trwały. Nateglinid należy stosować przede wszystkim w celu zmniejszenia hiperglikemii poposiłkowej w cukrzycy typu 2.

    Biguanides, które zaczęto stosować w leczeniu cukrzycy typu 2 w latach 70-tych XX wieku, nie pobudzają wydzielania insuliny przez komórki beta trzustki. O ich działaniu decyduje głównie hamowanie glukoneogenezy w wątrobie (w tym glikogenolizy) oraz wzrost wykorzystania glukozy przez tkanki obwodowe. Hamują również inaktywację insuliny i poprawiają jej wiązanie z receptorami insuliny (zwiększając tym samym wchłanianie glukozy i jej metabolizm).

    Biguanidy (w przeciwieństwie do pochodnych sulfonylomocznika) nie obniżają poziomu glukozy we krwi u osób zdrowych i chorych na cukrzycę typu 2 po całonocnym poście, ale znacznie ograniczają jego wzrost po posiłku, nie powodując hipoglikemii.

    Hipoglikemiczne biguanidy - metformina i inne - są również stosowane w cukrzycy typu 2. Długotrwałe stosowanie biguanidów, poza działaniem hipoglikemicznym, ma pozytywny wpływ na metabolizm lipidów. Leki z tej grupy hamują lipogenezę (proces, w którym glukoza i inne substancje są przekształcane w organizmie w kwasy tłuszczowe), aktywują lipolizę (proces rozpadu lipidów, zwłaszcza trójglicerydów w tłuszczach, na ich składowe kwasy tłuszczowe pod wpływem enzymu lipazy), zmniejszają apetyt, sprzyjają zmniejszenie masy ciała. W niektórych przypadkach ich stosowaniu towarzyszy spadek zawartości trójglicerydów, cholesterolu i LDL (oznaczanego na czczo) w surowicy krwi. W cukrzycy typu 2 zaburzenia metabolizmu węglowodanów są połączone z wyraźnymi zmianami w metabolizmie lipidów. Zatem 85–90% pacjentów z cukrzycą typu 2 ma zwiększoną masę ciała. Dlatego łącząc cukrzycę typu 2 z nadwagą, pokazuje się leki normalizujące metabolizm lipidów.

    Wskazaniem do powołania biguanidów jest cukrzyca typu 2 (szczególnie w przypadku otyłości) przy nieskutecznej dietoterapii, a także przy nieskuteczności leków pochodnych sulfonylomocznika.

    W przypadku braku insuliny efekt biguanidu nie występuje.

    Biguanidy można stosować w połączeniu z insuliną w przypadku insulinooporności. Połączenie tych leków z pochodnymi sulfonamidów jest wskazane w przypadkach, gdy te ostatnie nie zapewniają całkowitej korekty zaburzeń metabolicznych. Biguanidy mogą powodować rozwój kwasicy mleczanowej (kwasicy mleczanowej), co ogranicza stosowanie leków z tej grupy.

    Biguanidy można stosować w połączeniu z insuliną w przypadku insulinooporności. Połączenie tych leków z pochodnymi sulfonamidów jest wskazane w przypadkach, gdy te ostatnie nie zapewniają całkowitej korekty zaburzeń metabolicznych. Biguanidy mogą powodować rozwój kwasicy mleczanowej (kwasicy mleczanowej), co ogranicza stosowanie niektórych leków z tej grupy.

    Biguanidy są przeciwwskazane w obecności kwasicy i skłonności do niej (prowokują i zwiększają gromadzenie się mleczanu), w stanach towarzyszących niedotlenieniu (m.in. niewydolność serca i układu oddechowego, ostra faza zawału mięśnia sercowego, ostry udar mózgowo-naczyniowy, anemia) itp..

    Skutki uboczne biguanidów obserwuje się częściej niż pochodnych sulfonylomocznika (20% versus 4%), przede wszystkim skutki uboczne ze strony przewodu pokarmowego: metaliczny posmak w ustach, objawy dyspeptyczne itp. W przeciwieństwie do pochodnych sulfonylomocznika hipoglikemia przy stosowaniu biguanidów (np. Metformina ) występuje bardzo rzadko.

    Kwasica mleczanowa, która czasami pojawia się podczas przyjmowania metforminy, zaliczana jest do poważnych powikłań, dlatego nie należy przepisywać metforminy w przypadku niewydolności nerek i stanów predysponujących do jej rozwoju - upośledzonej czynności nerek i / lub wątroby, niewydolności serca, patologii płuc.

    Biguanidów nie należy podawać jednocześnie z cymetydyną, ponieważ konkurują one ze sobą w procesie wydzielania kanalikowego w nerkach, co może prowadzić do gromadzenia się biguanidów, ponadto cymetydyna ogranicza biotransformację biguanidów w wątrobie.

    Połączenie glibenklamidu (pochodna sulfonylomocznika II generacji) i metforminy (biguanidu) optymalnie łączy ich właściwości, pozwalając osiągnąć wymagany efekt hipoglikemiczny przy niższej dawce każdego leku i tym samym zmniejszyć ryzyko wystąpienia skutków ubocznych.

    Od 1997 roku obejmuje praktykę kliniczną tiazolidynodiony (glitazony), którego budowa chemiczna oparta jest na pierścieniu tiazolidynowym. Ta nowa grupa leków przeciwcukrzycowych obejmuje pioglitazon i rozyglitazon. Leki z tej grupy zwiększają wrażliwość tkanek docelowych (mięśni, tkanki tłuszczowej, wątroby) na insulinę oraz zmniejszają syntezę lipidów w komórkach mięśniowych i tłuszczowych. Tiazolidynodiony są selektywnymi agonistami receptorów jądrowych PPARγ (receptor gamma aktywowany przez proliferatory peroksysomów). U ludzi receptory te znajdują się w „tkankach docelowych”, które są niezbędne do działania insuliny: tkance tłuszczowej, mięśniach szkieletowych i wątrobie. Receptory jądrowe PPARγ regulują transkrypcję genów odpowiedzialnych za insulinę zaangażowanych w kontrolę produkcji, transportu i wykorzystania glukozy. Ponadto geny wrażliwe na PPARγ są zaangażowane w metabolizm kwasów tłuszczowych.

    Aby tiazolidynodiony były skuteczne, musi być obecna insulina. Leki te zmniejszają insulinooporność tkanek obwodowych i wątroby, zwiększają spożycie insulino-zależnej glukozy i zmniejszają uwalnianie glukozy z wątroby; obniżyć średnie poziomy trójglicerydów, zwiększyć stężenie HDL i cholesterolu; zapobiegają hiperglikemii na czczo i po posiłkach oraz glikozylacji hemoglobiny.

    Inhibitory alfa glukozydazy (akarboza, miglitol) hamują rozpad poli- i oligosacharydów, zmniejszając powstawanie i wchłanianie glukozy w jelicie i tym samym zapobiegając rozwojowi hiperglikemii poposiłkowej. Węglowodany przyjmowane z pożywieniem dostają się w niezmienionej postaci do dolnych odcinków jelita cienkiego i grubego, a wchłanianie cukrów prostych wydłuża się do 3-4 h. W przeciwieństwie do sulfonamidowych środków hipoglikemizujących nie zwiększają wydzielania insuliny, a zatem nie powodują hipoglikemii.

    Istotną rolę w pozytywnym wpływie akarbozy na metabolizm glukozy odgrywa glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1), który jest syntetyzowany w jelicie (w przeciwieństwie do glukagonu syntetyzowanego przez komórki trzustki) i jest uwalniany do krwi w odpowiedzi na przyjmowanie pokarmu.

    Wykazano, że długotrwałej terapii akarbozą towarzyszy istotne zmniejszenie ryzyka wystąpienia powikłań sercowych o charakterze miażdżycowym. Inhibitory alfa-glukozydazy są stosowane w monoterapii lub w połączeniu z innymi doustnymi środkami hipoglikemizującymi. Dawka początkowa to 25-50 mg bezpośrednio przed posiłkiem lub w trakcie posiłku, a następnie może być stopniowo zwiększana (maksymalna dawka dobowa 600 mg).

    Wskazania do powołania inhibitorów alfa-glukozydazy to cukrzyca typu 2 z nieskuteczną dietoterapią (której przebieg powinien wynosić co najmniej 6 miesięcy), a także cukrzyca typu 1 (w ramach terapii skojarzonej).

    Leki z tej grupy mogą wywoływać objawy dyspeptyczne z powodu upośledzonego trawienia i wchłaniania węglowodanów, które są metabolizowane w jelicie grubym do kwasów tłuszczowych, dwutlenku węgla i wodoru. Dlatego przy przepisywaniu inhibitorów alfa-glukozydazy konieczne jest ścisłe przestrzeganie diety o ograniczonej zawartości węglowodanów złożonych, m.in. sacharoza.

    Akarbozę można łączyć z innymi lekami przeciwcukrzycowymi. Neomycyna i cholestyramina wzmacniają działanie akarbozy, jednocześnie zwiększając częstotliwość i nasilenie żołądkowo-jelitowych skutków ubocznych. W połączeniu ze środkami zobojętniającymi kwas, adsorbentami i enzymami, które usprawniają proces trawienia, skuteczność akarbozy spada.

    Tak więc grupa środków hipoglikemicznych obejmuje szereg skutecznych leków. Mają inny mechanizm działania, różnią się parametrami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi. Znajomość tych cech pozwala lekarzowi na jak najbardziej indywidualny i prawidłowy wybór terapii..

    Ametov A.S. Regulacja wydzielania insuliny w zdrowiu i cukrzycy typu 2: rola inkretyn // RMZh.- T. 14. - Nr 26. - P.1867-1871.

    Aronov D.M. Podwójne praktyczne działanie akarbozy - inhibitora alfa-glukozydazy // Pharmateca. - 2004. - Nr 5, str. 39-43.

    Farmakologia podstawowa i kliniczna / wyd. B.G. Katsunga. - 1998. - T.2. - S. 194-201.

    Demidova T.Yu., Erokhina E.N., Ametov A.S. Rola i miejsce Avandii w profilaktyce cukrzycy typu 2 // RMZh. - 2006. - T.14. - Nr 26. - P.1878-1883.

    Dzhanashia P.Kh., Mirina E.Yu. Leczenie cukrzycy typu 2 // RMZh. - 2005. - T.13. - Nr 26. - P.1761-1766.

    Dzhanashia P.Kh., Mirina E.Yu. Preparaty w tabletkach do leczenia cukrzycy typu 2 // RMZh.- 2006.- T.14.- No. 26.- P.1950-1953.

    Farmakologia kliniczna według Goodman and Gilman / Ed. wyd. A.G. Gilman, wyd. J. Hardman i L. Limberd. Za. z angielskiego - M.: Practice, 2006. - S. 1305-1310.

    Mashkovsky M.D. Leki: w 2 tomach - wyd. 14 - M.: New Wave, 2000. - vol. 2 - str. 17-25.

    Mashkovsky M.D. Leki XX wieku. - 1998. - S. 72, 73.

    Michajłow I.B. Physician's Handbook on Clinical Pharmacology: A Guide for Physicians. - SPb.: Foliant, 2001. - str. 570-575.

    Mkrtumyan A.M., Biryukova E.V. Metformina jest jedynym biguanidem o szerokim spektrum działania zalecanym przez IDF jako lek pierwszego rzutu // RMZh.- 2006.- T.14.- No. 27.- P.1991-1996.

    Racjonalna farmakoterapia chorób układu hormonalnego i metabolizmu: Ruk. dla praktykujących lekarzy / I.I. Dedov, G.A. Melnichenko, E.N. Andreeva, S.D. Arapova i inni; poniżej sumy. wyd. I.I. Dedova, G.A. Melnichenko. - M.: Litterra, 2006. - S. 40-59. - (Racjonalna farmakoterapia: Ser. Przewodnik dla praktykujących lekarzy; T. 12).

    Register of Medicines of Russia Radar Station Patient / wyd. G.L. Wyszkowski. - M.: 2005. 5. - S. 72-76.

    Farmakologia na receptę: podręcznik dla szkół i uczelni medycznych i farmaceutycznych / wyd. V.M. Vinogradov. - wydanie 4, poprawione.. - SPb.: SpetsLit., 2006. - S. 693-697.

    Federalne wytyczne dotyczące stosowania leków (system formuł) / wyd. A.G. Chuchalin, Yu.B. Belousov, V.V. Yasnetsova. - Problem. VII. - M.: ECHO, 2006. - S. 360-365.

    Kharkevich D.A. Farmakologia: Podręcznik. - 7. red., wyd. i dodatkowe.. - M.: Geotar-Med, 2002. - S. 433-443.

    Top