Kategoria

Ciekawe Artykuły

1 Krtań
Co zrobić, jeśli poziom prolaktyny jest podwyższony?
2 Jod
Podostry
3 Jod
Jaki powinien być poziom TSH podczas ciąży
4 Testy
Rozproszone toksyczne wole
5 Przysadka mózgowa
Wszystko o wpływie adrenaliny na męskie ciało
Image
Główny // Jod

Metformina w farmakoterapii nowotworów złośliwych


Zainteresowanie metforminą jako lekiem możliwym do zastosowania w onkologii rośnie w ostatniej dekadzie. Wynika to przede wszystkim z obiecujących wyników eksperymentów in vitro / in vivo, w których ten biguanid wykazywał wyraźną aktywność przeciwnowotworową [1]. Centralnym ogniwem w przeciwnowotworowym działaniu metforminy jest jej zdolność do aktywowania cyklicznej kinazy białkowej zależnej od adenozyny-monofosforanu (AMPK) [2], jednego z głównych enzymów regulujących dostarczanie energii i podział komórek, co z kolei hamuje aktywność M-TOR, centralnego regulatora syntezy białek i wzrostu komórek [ 3]. Metformina może obniżać poziom glukozy, zwiększać wychwyt glukozy przez komórki nowotworowe i zmniejszać znany od dawna efekt Warburga [4]. Prowadzi to również do obniżenia poziomu insuliny, co istotnie wpływa na układ insulinopodobnego czynnika wzrostu, który jest obecnie uważany za jeden z głównych celów terapii celowanej [5].

Dane z badań epidemiologicznych potwierdzają wpływ metforminy na zmniejszenie częstości występowania nowotworów złośliwych u pacjentów z cukrzycą (DM) przyjmujących ten lek [6-8].

W metaanalizie, opublikowanej w grudniowym numerze Annals of Oncology, uwzględniono wyniki 23 artykułów i 4 streszczenia, a także dane dotyczące ponad 20 tysięcy (n = 24178) pacjentów z nowotworami złośliwymi (tab. 1) [9]..

Tabela 1 - Metaanaliza badań (n = 24,178) skuteczności metforminy w leczeniu uzupełniającym różnych nowotworów złośliwych.

Całkowita liczba pacjentów

Liczba pacjentów leczonych metforminą

Mediana czasu obserwacji (miesiące)

Uwaga: CRC - rak jelita grubego, prostaty - rak prostaty, BC - rak piersi, rak pęcherza - rak pęcherza, OGSH - rak płaskonabłonkowy głowy i szyi, RCC - rak nerki, PCC - rak trzustki, RTM - rak trzonu macicy, RJ - rak żołądka, NSCLC - niedrobnokomórkowy rak płuca

W większości badań [9] retrospektywnie oceniano odległe wyniki radykalnego leczenia chorych na nowotwory złośliwe, którzy otrzymywali metforminę z powodu cukrzycy typu II i nie otrzymywali metforminy (przeżycie wolne od nawrotów i całkowite przeżycie). Stosowanie metforminy skutkowało statystycznie istotnym wzrostem bez nawrotów (RR 0,63, 95% CI 0,47 - 0,85) i przeżycia całkowitego (RR 0,69, 95% CI 0,58 - 0,83) u chorych na raka jelita grubego [10-14]. U pacjentów z wczesnym rakiem gruczołu krokowego stosowanie metforminy wiązało się również ze wzrostem wskaźnika wolnego od nawrotów (RR 0,83, 95% CI 0,69-1,00) i przeżycia całkowitego (RR 0,82, 95% CI 0,73-0,93) [15-21]. Najlepsze przeżycie wolne od choroby przy metforminie uzyskano u pacjentów, którzy otrzymali radioterapię jako ostateczne leczenie raka prostaty (RR 0,45, 95% CI 0,29-0,70) [18,20].

Po radykalnym leczeniu chorych na raka piersi [22–24] i raka urotelialnego nie stwierdzono poprawy przeżycia wolnego od choroby i całkowitego przeżycia metforminą [25–27]. Autorzy zwracają również uwagę, że w badaniach włączonych do metaanalizy nie ma wystarczających danych dotyczących dawkowania metforminy i czasu jej podawania [9].

Zatem zastosowanie metforminy u pacjentów po radykalnym leczeniu raka jelita grubego i prostaty jest obiecujące, ale wymaga dalszych badań w ramach randomizowanych badań prospektywnych..

Obecnie N.N. N.N. Petrov, trwają 3 badania kliniczne dotyczące skuteczności metforminy, zainicjowane przez Instytut w ramach prac badawczych i zarejestrowane w międzynarodowej bazie danych badań klinicznych: „Wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane badanie II fazy oceniające stosowanie dakarbazyny w skojarzeniu z melatoniną lub metforminą w porównaniu z monoterapią dakarbazyną jako Jednoliniowa terapia rozsianego czerniaka skóry ”[36],„ Wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane prospektywne badanie kliniczne oceniające skuteczność neoadiuwantowej chemioterapii metforminą lub melatoniną u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi ”[37] oraz„ Wieloośrodkowe otwarte, randomizowane prospektywne badanie kliniczne oceniające skuteczność neoadiuwantowa terapia hormonalna toremifenem z metforminą lub melatoniną u pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi ”[38].

Metformina i rak

Metformina jest powszechnie stosowana w leczeniu pacjentów z cukrzycą, ale ten lek ma inne zastosowania. Według najnowszych badań metformina może być stosowana przeciwko rakowi. Lek pomaga zmniejszyć prawdopodobieństwo onkopatologii, a także zmniejsza tempo wzrostu komórek nowotworowych, jeśli pacjent ma już guz. To udowodniony fakt naukowy..

  1. Właściwości leku
  1. Używanie narkotyków u pacjentów z rakiem
  1. Wniosek

Właściwości leku

Metformina jest produkowana w postaci tabletek (500 mg, 850 mg, 1000 mg). Składnikiem leczniczym jest chlorowodorek metforminy. Lek może zmniejszać tempo glukoneogenezy w tkance wątroby, zmniejszać liczbę cząsteczek glukozy.

Narzędzie zmniejsza ilość kwasów tłuszczowych, hamuje utlenianie cząsteczek tłuszczu. Cząsteczki glukozy są lepiej wykorzystywane dzięki działaniu leku. Lek nie zmienia ilości insuliny we krwi. Naukowcy twierdzą, że lekarstwo pomaga zwalczać otyłość i wczesny wiek. Lek zapobiega starzeniu się komórek w mózgu i tkance serca.

Lek jest dopuszczony do stosowania u dzieci powyżej 10 roku życia. Może być stosowany samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami obniżającymi poziom cukru we krwi. Często lek przyjmuje się razem z insuliną.

Ograniczenia w stosowaniu produktu:

  • kwasica metaboliczna;
  • śpiączka i stan przedśpiączkowy u pacjentów z cukrzycą;
  • poważne zaburzenia czynności nerek, wątroby;
  • ciężka infekcja;
  • stany niedotlenienia (patologia serca, zmiany w czynności oddechowej);
  • dożylne podawanie leków zawierających jod do zdjęć rentgenowskich i tomografii komputerowej;
  • zatrucie napojami alkoholowymi i lekami;
  • pacjenci poniżej 10 roku życia;
  • alergia na składniki.

Narzędzie jest ostrożnie stosowane u pacjentów w wieku 10-12 lat, pacjentów powyżej 60 roku życia. Lek nie jest wskazany dla kobiet w ciąży i matek karmiących. Przed zastosowaniem środka należy skonsultować się z lekarzem, aby wykluczyć ograniczenia i możliwe działania niepożądane.

Używanie narkotyków u pacjentów z rakiem

Leczenie raka metforminą jest coraz częściej wykonywane przez onkologów. Lek jest dopuszczony do stosowania u pacjentek z rakiem piersi. U mężczyzn lek jest wskazany w leczeniu raka prostaty.

Metformina jest skuteczna w leczeniu raka trzustki, raka rdzeniastego grasicy. Istnieją dowody na to, że lek pomaga w leczeniu raka jelita grubego, który występuje bardzo często u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Rak trzustki

W ciągu ostatnich kilku lat przeprowadzono wystarczającą liczbę badań, które potwierdziły przeciwnowotworowe działanie metforminy. Efekt ten został odkryty przez przypadek. Pacjentom z cukrzycą typu 2 podawano długotrwale metforminę jako lek hipoglikemizujący. Na tle terapii zauważono, że w grupie badanej przyjmującej Metforminę zmniejszyło się prawdopodobieństwo rozwoju onkopatologii o różnych lokalizacjach. W grupie kontrolnej, która nie otrzymała leku hipoglikemizującego, częstsze występowanie raka.

Ponadto bardziej szczegółowo zbadano działanie przeciwnowotworowe. Okazało się, że lek Metformin zmniejsza ryzyko raka, jeśli jest łączony z insuliną lub stosowany jako samodzielny lek. Działanie leku można wytłumaczyć faktem, że metformina aktywuje enzymy kinazy AMP. W procesie tym bierze udział cząsteczka białka LKB-1. Zmniejsza również wzrost struktur komórek nowotworowych.

Jeśli pacjent ma guz, metformina może zmniejszyć ryzyko wczesnej śmiertelności. Badania wykazały, że pacjenci z cukrzycą typu 2, którzy mają raka jelita grubego, żyli dłużej podczas przyjmowania metforminy. Średnia długość życia wydłużyła się o prawie 2 lata.

Wniosek

Metformina ma dowody na obecność działania przeciwnowotworowego. Lek można stosować w celu zapobiegania patologiom nowotworowym. U pacjentów z rakiem lek przedłuża życie. Badania będą nadal ujawniać więcej nowych danych na temat skuteczności leku w procesach nowotworowych.

Źródła:

Vidal: https://www.vidal.ru/drugs/metformin-5
GRLS: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=ac45cb5c-4394-42ca-8479-a60a7a67e0b0&t=

Znalazłeś błąd? Wybierz go i naciśnij Ctrl + Enter

Naukowcy przeprowadzili badanie dotyczące właściwości metforminy: leku, który wydłuża życie, może powodować raka

Przez lata badania naukowców wykazały, że metformina ma niesamowite właściwości wydłużające żywotność organizmu. Ale sądząc po najnowszych wiadomościach, które zaczęły napływać od polskich naukowców, okazało się, że lek może również powodować raka. Naukowcy zauważyli, że metformina nie zostanie usunięta z rynku. Niemniej jednak jego niebezpieczne właściwości zostaną szczegółowo zbadane..

Metformina może powodować guzy nowotworowe

Ostatnie badania polskich naukowców wykazały, że wiele osób, u których zachorował na raka, przyjmowało metforminę jako lek. Okazało się, że niektóre rodzaje leków zawierają substancje rakotwórcze, które mają negatywny wpływ na wątrobę człowieka. Ta metformina pochodzi z Niemiec i Azji.

Wiadomo, że metformina jest przyjmowana przez osoby chorujące na cukrzycę. Polscy naukowcy zauważyli, że nie warto przerywać leczenia tym lekiem. Faktem jest, że nie znaleziono jeszcze wysokiej jakości substytutów metforminy, a jej anulowanie może tylko pogorszyć, a nie poprawić sytuację..

Obecnie konieczne jest aktywne badanie szkodliwej substancji i nie mówienie, że przez długi czas negatywnie wpływała na organizm ludzki. Tylko w takim przypadku można uniknąć negatywnego efektu..

Polscy naukowcy zauważyli również, że metformina ma analogi, które są produkowane w Rosji. Jednak nie zwalczają cukrzycy wystarczająco skutecznie. Z tego powodu nie musisz rezygnować z przyjmowania leku..

Właściwości przedłużające życie metforminy

Po wielu badaniach naukowcy ustalili, że przyjmowanie metforminy może spowolnić starzenie się mózgu i innych narządów. Tak więc osoba przyjmująca ten lek dłużej zachowa zdolność zapamiętywania różnych rzeczy. Metformina uruchamia procesy, w których neurony działają 2 razy szybciej.

Metformina ma również inne właściwości, które pomagają organizmowi dłużej pozostać w dobrej formie:

  • zmniejszając utlenianie lipidów w organizmie, metformina zmniejsza ryzyko śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych;
  • wiadomo, że w chorobie Alzheimera liczba komórek nerwowych w hipokampie jest znacznie zmniejszona, metformina pomaga im rosnąć 2 razy szybciej;
  • metformina pomaga sercu i innym narządom układu starzeć się wolniej z powodu wytwarzania pewnych substancji.

Naukowcy zauważają również, że metformina skutecznie pomaga zwalczać proces starzenia. Faktem jest, że cukrzyca jest głównym powodem szybkiego wyczerpania organizmu. Ale główne właściwości metforminy mają na celu zwalczanie właśnie tej dolegliwości..

Metformina może zapobiegać niektórym typom raka

Przed przepisaniem metforminy ludziom, naukowcy przeprowadzili długoterminowe badania na szczurach. Tak więc ekspertom udało się dowiedzieć, że sama metformina może uratować ludzi przed niektórymi typami raka, mimo że w ostatnim czasie polscy naukowcy zaczęli coraz częściej mówić o dodatkach, które mają odwrotny skutek.

Jeśli zaczniesz łączyć aspirynę i metforminę, możesz spowolnić wzrost komórek rakowych w trzustce. Wiadomo, że każda osoba w organizmie ma komórki, które w pewnych warunkach zamieniają się w komórki rakowe. Ale jeśli zapobiegniesz rozmnażaniu się, tej choroby można uniknąć..

Metformina w połączeniu z niektórymi innymi lekami może uchronić człowieka przed rakiem płuc, glejakiem, guzami mózgu i innymi typami tej podstępnej choroby. Dlatego pomimo licznych badań nadal zaleca się przyjmowanie metforminy.

Ochrona przed metforminą i rakiem

Każdego dnia podczas badań nad rakiem opracowywane są nowe strategie ochrony. Jednym z tematów, który zyskał na znaczeniu w ostatnich latach, jest określenie celu metabolizmu energetycznego w komórce nowotworowej. Metformina, lek przeciwcukrzycowy (skuteczny w leczeniu cukrzycy), jest bardzo aktywnie badany w tej dziedzinie i wiemy już o uzyskanych pozytywnych wynikach. Lek „Metformit” jest preferowany jako pierwszy etap leczenia chorych na cukrzycę typu 2, przy czym lek ten ma niewiele skutków ubocznych. Badania ostatnich lat wykazały, że oprócz tego, że jest silnym środkiem przeciwcukrzycowym, metformina ma również właściwości przeciwnowotworowe (skuteczne w leczeniu raka). Ten lek ma interesującą historię odkrycia: w latach pięćdziesiątych XX wieku stwierdzono, że lek obniżał poziom cukru we krwi, gdy był stosowany w leczeniu grypy, a po raz pierwszy zastosowano go w 1957 r. W leczeniu cukrzycy. Lek ten, syntetyzowany z ekstraktu z rośliny o nazwie Galega officinalis, obniża poziom glukozy wytwarzanej w wątrobie, w efekcie zwiększa wrażliwość na insulinę. Lek ten stosuje się w okresie przedcukrzycowym, zwanym insulinoopornością, w cukrzycy typu 2, w otyłości wątroby niezwiązanej z alkoholem oraz w zespole policystycznych jajników. Jednocześnie trwają badania mające na celu określenie zastosowania tego leku w niektórych typach raka, przede wszystkim raka piersi. W ponad 1000 badaniach naukowych oceniono wpływ metoforminy na cukrzycę, otyłość, choroby układu krążenia i raka.

Krótkie wyniki przeprowadzonych badań:


    W wyniku badania opublikowanego w 2009 roku stwierdzono, że u 8000 osób z cukrzycą leczonych metforminą przez 10 lat odsetek rozwoju raka zmniejszył się o 54% w porównaniu z innymi pacjentami.

Inne badanie, które zostało opublikowane w 2009 roku z udziałem 12 000 pacjentów z rakiem, wykazało, że śmiertelność wśród pacjentów przyjmujących metforminę była o 30% niższa niż wśród tych, którzy stosowali inne leki przeciwcukrzycowe..

W badaniu z 2008 roku stwierdzono, że odsetek zachorowań na raka u diabetyków typu 2, którzy stosowali metforminę przez ponad 36 miesięcy, zmniejszył się do 72%.

Jednocześnie, oprócz działania leku „Metaformina” w postaci ochrony przed rakiem, stwierdzono również wydłużenie średniej długości życia chorych na raka. W wyniku przeprowadzonych w tym celu badań stwierdzono, że pacjenci z rakiem jelita grubego, rakiem piersi i rakiem płuc przyjmujący Metaforminę znacząco wydłużyli oczekiwaną długość życia..

Rozwój otyłości i raka: rola metforminy w ochronie przed rakiem

Ochronne działanie leku Metformina na raka odkryto w wyniku badań związku między cukrzycą a rakiem. Badania wykazały, że osoby z cukrzycą mają większe ryzyko zachorowania na raka wszystkich typów niż osoby zdrowe. Wysoki poziom cukru wiąże się z rakiem nerki, rakiem piersi i rakiem skóry. Głównym efektem leku „Metformina” jest aktywacja białka zwanego AMPK (kinaza białkowa adenozynomonofosforanu). AMPK możemy traktować jako czujnik energii organizmu. Białko to kontroluje ilość energii w komórce i określa, czy tłuszcz i węglowodany powinny być magazynowane, czy też wykorzystywane do produkcji energii. Kiedy poziom cukru we krwi jest wysoki, białko to zmniejsza uwalnianie cukru z wątroby i zwiększa uwalnianie glukozy z krwi. W ten sposób sprzyja ciągłej wrażliwości na insulinę i obniża poziom cukru we krwi. Jednocześnie badano wpływ AMPK na komórki nowotworowe. Białko AMPK przerywa wsparcie żywieniowe komórek rakowych i zapewnia ich śmierć. W dodatkowym badaniu przeprowadzonym w tym zakresie, w środowisku laboratoryjnym, stwierdzono, że w komórkach, do których dodano „metforminę”, nastąpiła gwałtowna zaprogramowana śmierć. Białko AMPK można aktywować poprzez niskokaloryczną dietę i ćwiczenia. Lek „Metformina” jest jednym z najprostszych i najbezpieczniejszych sposobów aktywacji tego białka. Jednocześnie możemy aktywować białko poprzez redukcję kalorii. Badania kliniczne wykazały, że ograniczenie kalorii zmniejsza ryzyko raka i wydłuża oczekiwaną długość życia..

W skrócie można powiedzieć, że w toku badań laboratoryjnych i klinicznych stwierdzono, że lek „Metformina” działa ochronnie przed rakiem i wydłuża oczekiwaną długość życia chorych na raka. Metformina będzie ważnym krokiem w zrozumieniu efektu ochronnego przed rakiem i opracowaniu terapii ukierunkowanych na metabolizm raka. Nie należy jednak zapominać, że lek "Metformina", obniżający poziom cukru we krwi, należy przyjmować wyłącznie na zalecenie lekarza prowadzącego i pod nadzorem lekarza..

Metformina w cukrzycy może wywoływać raka?

Lek stosowany w leczeniu cukrzycy może prowokować rozwój raka - podaje Dziennik Dziennik Gazeta Prawna. Mowa o metforminie, która według publikacji może zawierać toksyczny związek chemiczny - to właśnie ona prowokuje rozwój onkologii.

Na fakty „skażenia” leku wskazały dwa źródła - w Azji i Niemczech oraz niezależnie od siebie. Poinformowali, że do produkcji leku wykorzystywana jest toksyczna substancja chemiczna N-nitrozodimetyloamina (NDMA). Substancja ta ma działanie rakotwórcze, wpływając negatywnie na wątrobę. Nawiasem mówiąc, podaje się go eksperymentalnym szczurom, aby przyspieszyć rozwój raka..

Popularny lek przeciwcukrzycowy podejrzewany o powodowanie raka

Lek metformina, stosowany przez blisko dwa miliony Polaków z cukrzycą, może zawierać bardzo toksyczny związek chemiczny, który prowokuje rozwój raka - poinformował polski wydanie Dziennika Gazety Prawnej..

Eksperci publikacji cytują dwa niezależne źródła, które potwierdziły tę wersję. Tak głośne oświadczenie wywołało poruszenie w świecie farmaceutycznym - zaplanowano spotkania specjalistów z Europejskiej Agencji Leków z przedstawicielami wszystkich krajów członkowskich UE, przedstawicielami polskiego Ministerstwa Zdrowia, konsultantami krajowymi z zakresu endokrynologii, ekspertami z Narodowego Instytutu Leków, farmaceutami, pracownikami działu rejestracji leków. produkty, wyroby medyczne i produkty biobójcze.

„Traktujemy tę kwestię bardzo poważnie. Najlepsi specjaliści w Polsce zastanowią się, co dalej” - cytuje publikację źródło z Ministerstwa Zdrowia..

Metformina jest bardzo popularnym lekiem, przyjmuje się ją na całym świecie, według niektórych szacunków, 120 milionów ludzi. Jest przepisywany pacjentom z cukrzycą typu 2 i jest również stosowany w leczeniu cukrzycy typu 1. Aktywuje enzymy zwane kinazą białkową aktywowaną przez AMP, która pomaga kontrolować poziom cukru we krwi.

Zdaniem prof. Zbigniewa Fialka z Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, który przez 10 lat kierował Państwowym Instytutem Leków, o tej substancji mówiono jako o cudownym leku, który nie tylko leczy cukrzycę, ale także przedłuża życie i odmładza organizm. Wspiera go konsultant diabetologiczny z Dolnego Śląska, prof. Raimund Adamiec, który zwrócił uwagę na niesamowite właściwości lecznicze metforminy. Od dawna nieoficjalnie nazywany jest silnym lekiem przeciwstarzeniowym ze względu na jego zdolność do przyspieszania metabolizmu. Tym samym naukowcy ze Stanów Zjednoczonych wykazali, że lek powoduje umiarkowany stres w organizmie, co zmusza czujniki do przywrócenia zaburzonej z wiekiem równowagi metabolicznej. Wyniki tego badania zostały opublikowane w czasopiśmie Cell Reports..

Jednak na fakty zanieczyszczenia substancji wskazały dwa niezależne źródła w Azji i Niemczech. Twierdzą, że do produkcji leku używana jest toksyczna substancja chemiczna N-nitrozodimetyloamina (NDMA). Ma negatywny wpływ na wątrobę i jest rakotwórczy. Dość wspomnieć, że NDMA podaje się eksperymentalnym szczurom w celu przyspieszenia rozwoju raka..

Dla zapewnienia polska publikacja podaje, że w lekach dostępnych w Polsce nie stwierdzono zanieczyszczeń. Według doniesień medialnych polski minister zdrowia Łukasz Szumowski powiedział, że lek nie zostanie wycofany z rynku. Według niego na razie nie chodzi o zanieczyszczenie, ale o identyfikację substancji, która prawdopodobnie stała się produktem ubocznym syntezy. Mimo to wpływ na pacjentów w trakcie leczenia był pozytywny, a odstawienie leku może mieć bardziej negatywne konsekwencje niż dalsze stosowanie. Trwają dodatkowe badania nad lekami.

Metformina: wielopłaszczyznowa ochrona przed rakiem

Biguanid metformina, szeroko stosowany lek w leczeniu cukrzycy typu 2, może mieć działanie chemoprewencyjne w przypadku raka poprzez hamowanie przemian i procesów hiperproliferacyjnych, które inicjują karcynogenezę. Molekularne cele metforminy w komórkach nowotworowych (np. MTOR, HER2) są podobne do tych, które są obecnie stosowane w celowanej terapii przeciwnowotworowej. Jednak metformina jest nietoksyczna i może być niezwykle przydatna w zwiększaniu skuteczności terapii lekowych w oparciu o mechanizmy i leki ukierunkowane biologicznie. W tym miejscu najpierw dokonujemy przeglądu danych epidemiologicznych, przedklinicznych i klinicznych z ostatnich 5 lat, pokazując, że metformina jest obiecującym kandydatem do leczenia raka. Po drugie, omówiono przeciwnowotworowe działanie metforminy, zarówno mechanizmy bezpośrednie (niezależne od insuliny), jak i pośrednie (zależne od insuliny) w kontekście procesów ukierunkowanych na ontogenezę metforminy i nowotworowych komórek macierzystych (CSC), w tym przemiany nabłonkowo-mezenchymalnej (EMT) i regulowane mikroRNA odróżnicowanie CSC. Na koniec przedstawiamy wstępne dowody na to, że metformina może regulować starzenie się komórek, wrodzoną obronę przed unieśmiertelnieniem komórek. Istnieją dwa główne dowody na to, że głównym celem metforminy jest unieśmiertelniający etap powstawania guzów. Po pierwsze, metformina aktywuje punkty kontrolne w odpowiedzi na wewnątrzkomórkowe uszkodzenie DNA. Po drugie, metformina osłabia działanie przeciwstarzeniowe metabolitu glikolitycznego wytwarzającego ATP - efekt Warburga - który jest wymagany do samoodnawiania i proliferacji CSC. Jeśli terapia metforminą stanowi własną barierę przeciwko powstawaniu guzów, obniżając próg stresowego starzenia się, terapia metforminą może być kluczem do interwencji terapeutycznej w przypadku raka. Obecne i przyszłe badania kliniczne zbadają, czy metformina może być stosowana w profilaktyce i opiece jako środek wspomagający obecną terapię przeciwnowotworową.

W literaturze medycznej cukrzyca typu 2 wiąże się ze zwiększonym ryzykiem raka wątroby, trzustki, jelita grubego, trzonu macicy, nerki, pęcherza i piersi, a także chłoniaka nieziarniczego [1–4]. Jednak mężczyźni z cukrzycą mają nieco mniejsze ryzyko zachorowania na raka prostaty niż średnia [5]. Co więcej, wpływ cukrzycy typu 2 na rozwój raka u chorych na cukrzycę i specyficzny współczynnik przeżycia tych pacjentów był prawdopodobnie niedoszacowany, ponieważ szacuje się, że u 3-5% dorosłej populacji rozpoznano cukrzycę typu 2 [6]. oraz metaanaliza śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny u pacjentów z istniejącą wcześniej cukrzycą, Peairs i wsp. [7] podali, że pacjenci z rakiem piersi i cukrzycą mieli znacznie większe ryzyko zgonu (tj. 49%) w porównaniu z ich odpowiednikami bez cukrzycy. Chociaż badanie Peairsa może być niedokładne ze względu na fakt, że ponad 40% osób w wieku 20 lat i starszych ma niezdiagnozowaną wcześniej cukrzycę lub rozpoznanie opóźnionej cukrzycy [8], Barone i wsp. [9] podobnie zaobserwowali statystycznie istotny wzrost ryzyka zgonu u chorych na raka piersi, trzonu macicy, okrężnicy i odbytnicy z cukrzycą w porównaniu z chorymi na raka bez cukrzycy. U nowo zdiagnozowanych chorych na raka częstość występowania cukrzycy wynosi od 8 do 18%, a cukrzyca jest istotnie związana z rakiem piersi u kobiet [10], niezależnie od masy ciała. Należy jednak pamiętać, że cukrzyca nie jest chorobą jednorodną. Większość badań pacjentów z rakiem obejmowała pacjentów z cukrzycą typu 2, częściowo ze względu na jej wysoką częstość występowania (tj. 90% wszystkich pacjentów z cukrzycą miało cukrzycę typu 2), a także dlatego, że rak jest głównie chorobą osób starszych, etapem życia. kiedy typ 2 jest bardziej powszechny. Cukrzyca typu 2 ma cechy metaboliczne i hormonalne, które różnią się od cukrzycy typu 1. Ponadto hiperglikemia i endogenna hiperinsulinemia mogą współistnieć przez długi czas, w tym w okresie przedcukrzycowym. Co ważne, mocne dowody wskazują na insulinooporność i związaną z nią mitogenną hiperinsulinemię jako bezpośrednią ścieżkę łączącą cukrzycę, otyłość i zespół metaboliczny z rakiem.

Błonowy receptor insulinowy (IR) jest białkiem heterotetramerycznym, które składa się z czterech podjednostek; dwie podjednostki wystają z powierzchni komórki i wiążą insulinę, a pozostałe dwie podjednostki rozciągają się przez błonę i wystają do cytoplazmy. Insulina wiąże się ze swoim receptorem na powierzchni komórki, powodując zmianę konformacyjną w substratach obejmujących błonę, które mają aktywność kinazy tyrozynowej. Istnieją dwie izoformy IR, a mianowicie IR-A (zwane także płodową IR) i IR-B, które są wytwarzane przez alternatywny splicing. Izoforma IR-A jest formą dominującą w komórkach nowotworowych, ponieważ może wywoływać raczej skutki mitogenne niż metaboliczne [11]. Receptor insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1R), który wykazuje około 60% homologii z IR, jest transbłonową kinazą tyrozynową aktywowaną przez wiązanie jej liganda (IGF-1) i przyczynia się do mitogennych, przerzutowych i przeciwapoptotycznych fenotypów w raku piersi. Szlaki insuliny i IGF-1 są ze sobą ściśle powiązane, ponieważ oba ligandy mogą wiązać się z różnymi powinowactwami IR lub IGF-1R. Dlatego aktywacja obu receptorów przez insulinę prowadzi do indukcji dwóch głównych kaskad transdukcji wewnątrzkomórkowej, co prowadzi do zwiększenia i wydłużenia przeżycia. Szlak przeżycia obejmuje kilka celów antyapoptotycznych szlaku sygnałowego AKT kinazy fosfatydyloinozytolu (PI-3K) / kinazy seryny / treoniny, a szlak proliferacji obejmuje aktywację kinaz MEK i ERK aktywowanych mitogenami [4].

Oporność na insulinę u pacjentów z cukrzycą typu 2 jest przynajmniej częściowo spowodowana zwiększoną regulacją cytokin i pochodnych wolnych kwasów tłuszczowych, które aktywują kaskadę zapalną i kinazę białkową C-zeta (PKC-zeta), która jest kinazą serynowo / treoninową, która działa dalej ze szlaków sygnałowych PI-3K i insuliny. PKC-zeta fosforyluje substrat receptora insuliny-1 (IRS-1) i zmniejsza zdolność IRS-1 do aktywacji PI-3K w odpowiedzi na insulinę [12]. Ponieważ PKC-zeta znajduje się poniżej IRS-1 i PI-3K w ustalonych szlakach sygnalizacji insuliny, PKC-zeta może uczestniczyć w szlaku ujemnego sprzężenia zwrotnego, który sprzyja hiperglikemii. Należy zauważyć, że w przeciwieństwie do pacjentów z cukrzycą typu 1, insulinooporność u pacjentów z cukrzycą typu 2 nie obejmuje szlaku „proliferacyjno-mitogennego”. W konsekwencji podawanie egzogennej insuliny lub związków insulinomimetycznych pacjentom z cukrzycą typu 2 może prowadzić do hiperaktywacji mitogennej sygnalizacji przez IR, co zwiększa ogólne ryzyko raka u tych pacjentów. Aktywacja IGF-1R przez insulinę może również znacząco zwiększać ryzyko raka u pacjentów z cukrzycą typu 2. Ponadto otyłość jest związana z cukrzycą i rakiem oraz zwiększa zapadalność na raka okrężnicy, przełyku i piersi. Chociaż cukrzyca typu 2 jest związana z otyłością, która zwiększa insulinooporność i przyspiesza postęp cukrzycy [13, 14], insulinooporność skutkuje zwiększoną wrażliwością na mitogenne działanie insuliny, co prowadzi do gorszego rokowania u chorych na raka piersi..

Zespół metaboliczny obejmuje następujące czynniki ryzyka: wysokie ciśnienie krwi, insulinooporność, otyłość (zwłaszcza otyłość brzuszną) i dyslipidemię. Po obserwacji pacjentek z rakiem piersi po menopauzie, które nie otrzymały chemioterapii, Pasanisi i wsp. [15] doszli do wniosku, że ryzyko nawrotu zwiększa się trzykrotnie u kobiet z zespołem metabolicznym. Flanagan i in. Ostatnio [16] zauważyli, że zespół metaboliczny wiąże się ze złym rokowaniem i całkowitym przeżyciem u mężczyzn z nawracającym lub nowo rozpoznanym przerzutowym rakiem prostaty. Tak więc zespół metaboliczny wiąże się z krótszym czasem rozwoju raka opornego na kastrację..

Metformina jest półsyntetycznym biguanidem z dwiema grupami metylowymi przyłączonymi do jądra azotowego biguanidu. Związek ten pochodzi z hipoglikemicznej substancji zwanej galeginą, która występuje naturalnie w kozłach ulicznych (Galega officinalis). Ponadto metformina służy do stymulacji czynności piersi i jest diuretykiem stosowanym jako środek wspomagający cukrzycę. Metformina została zarejestrowana do stosowania w leczeniu hiperglikemii, zespołu policystycznych jajników (PCOS) i zespołu metabolicznego. Po podaniu doustnym wchłania się do organizmu w ciągu 1-3 godzin, a 90% jest wydalane przez nerki. Metformina zmniejsza jelitowe wchłanianie glukozy i produkcję glukozy w wątrobie, ale nie stymuluje wydzielania insuliny. Dlatego zwiększa wychwyt i wykorzystanie glukozy przez mięśnie szkieletowe i tkankę tłuszczową. Obniżenie poziomu glukozy we krwi za pomocą metforminy obserwuje się tylko u osób z cukrzycą i insulinoopornością, ale nie dotyczy zdrowych osób, z wyjątkiem tych, którzy przeszli długotrwały post. Metformina zwiększa także powinowactwo receptora insulinowego do insuliny, zmniejsza hiperinsulinemię i poprawia insulinooporność. Kilka dni po podaniu leku poziom insuliny obniża się o 25-33% u pacjentów z cukrzycą i niedoborem cukrzycy. Metformina może również zmniejszać wchłanianie i utlenianie kwasów tłuszczowych w komórkach mięśni szkieletowych, jednocześnie obniżając poziom krążącego cholesterolu całkowitego, lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) i trójglicerydów. Dodatkowo, w przeciwieństwie do pochodnych sulfonylomocznika, metformina sprzyja utracie wagi (około 2 kg) i po osiągnięciu utraty wagi utrata masy ciała utrzymuje się. Z reguły metformina jest dobrze tolerowana, a tylko 5% pacjentów nie toleruje. Jego skutki uboczne to łagodne i odwracalne zaburzenia żołądkowo-jelitowe (30%); metaliczny posmak (3%), który jest odwracalny przy długotrwałym stosowaniu i zmniejsza poziom witaminy B12 u 6% pacjentów po 29 tygodniach. Metformina jest lekiem bezpiecznym o niskim ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej, która dotyka 3 na 100 000 osób rocznie (z czego 50% kończy się śmiercią). Niewydolność nerek, zastoinowa niewydolność serca i wiek powyżej 80 lat to czynniki związane z grupą wysokiego ryzyka.

Od czerwca 2010 do czerwca 2011 w PubMed zindeksowano 31 raportów dotyczących „metforminy i raka”. Niedawny przegląd opublikowany w Clinical Science omawiał implikacje hiperinsulinemii i insulinooporności w rozwoju i progresji raka [17]. W tym miejscu zwracamy uwagę na najważniejsze publikacje, które zawierają informacje na temat potencjalnych korzyści ze stosowania metforminy jako nowego wieloaspektowego leku w profilaktyce i leczeniu raka. Badania te uzasadniają potrzebę przeprowadzenia badań klinicznych w celu potwierdzenia potencjalnego działania przeciwnowotworowego metforminy, ponieważ brakuje obecnie dostępnych danych przedklinicznych i klinicznych do rutynowej praktyki (ryc. 1)..

Od czasu wstępnego raportu Evansa i wsp. [22], w którym stwierdzono, że stosowanie metforminy u osób z cukrzycą typu 2 wiąże się ze spadkiem zachorowalności na raka, hipoteza, że ​​metformina może mieć klinicznie istotne działanie profilaktyczne i terapeutyczne w przypadku raka u ludzi, eksplodowała jako stale rosnąca jest to obszar badań, ponieważ naukowcy odkryli mechanistyczne powiązania z głównymi markerami raka, a nawet rakowymi komórkami macierzystymi. Co ciekawe, molekularne i kliniczne przełomy w metforminie i raku miały miejsce dopiero w ostatniej dekadzie..

Wiele badań wykazało niższą zachorowalność i śmiertelność z powodu raka u chorych na cukrzycę leczonych metforminą. Przykłady obejmują duże badanie retrospektywne przeprowadzone przez Bowlera i wsp. [18], który dotyczył pacjentów, którzy otrzymywali metforminę lub sulfonylomocznik przez okres od 5 do 5,5 lat. Grupa ta stwierdziła, że ​​metformina była związana z niższą ogólną śmiertelnością (3,5% w porównaniu do 4,9% dla kohorty pochodnej sulfonylomocznika) i śmiertelnością z powodu raka (HR 1 dla metforminy i bez stosowania insuliny w porównaniu z HR 1,3 (CI 1.1-1.6) dla grupy sulfonylomocznika). Niedawne badanie dotyczące testów laboratoryjnych w Holandii dotyczyło ostatnio pacjentów, którzy stosowali metforminę i inne leki przeciwcukrzycowe przez 9,6 lat [19]. W sumie wykonano 1300 pacjentów; 289 było leczonych metforminą, a 1064 innymi lekami. Grupa ta stwierdziła, że ​​stosowanie metforminy wiązało się z niższą śmiertelnością z powodu raka przy ustalonym współczynniku ryzyka 0,43 (95% CI 0,23-0,80), a związek ten był zależny od dawki, w wyniku czego 42% - prawdopodobieństwo zgonu z powodu raka to zwiększenie dawki metforminy o każdy 1 g. Ponadto Currie i wsp. [20] zaobserwowali spadek rozpoznawania raka u pacjentów przyjmujących insulinę i metforminę. W innej metaanalizie stwierdzono zmniejszenie zachorowalności na raka u 31% pacjentów leczonych metforminą i stwierdzono, że zależność ta była również zależna od dawki [21]. W retrospektywnym badaniu pacjentów z cukrzycą typu 2 Evans i wsp. [22] stwierdzili spadek zachorowalności na raka u pacjentów leczonych metforminą, przy czym ta zależność była ponownie zależna od dawki. W tym badaniu częstość występowania raka zmniejszyła się o ponad 50% (skorygowany iloraz szans 0,56, 95% CI 0,43 do 0,74), jeśli pacjenci byli leczeni metforminą przez ponad 4 lata.

Donoszono również, że leczenie pacjentów z cukrzycą typu 2 metforminą zmniejsza śmiertelność z powodu kilku typów guzów litych. Chociaż niewiele wiadomo na temat wpływu metforminy na kancerogenezę raka jelita grubego u ludzi, ostatnie badania epidemiologiczne wykazały zmniejszenie częstości występowania raka jelita grubego u chorych na cukrzycę typu 2 leczonych metforminą w porównaniu z osobami nie stosującymi metforminy [20, 23-25]. Pacjenci z rakiem jelita grubego i trzustki leczeni metforminą wykazywali 30% poprawę przeżywalności w porównaniu z chorymi, którzy otrzymywali inne terapie przeciwcukrzycowe [25–27]. U pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym, którzy otrzymywali częstotliwości radiowe, cukrzyca wiązała się z niższym czasem przeżycia w porównaniu z pacjentami bez cukrzycy, ale osoby stosujące metforminę miały lepsze wyniki przeżycia (skorygowany współczynnik ryzyka 0,24, 95% CI 0,07 do 0,80) [28]. Co ważniejsze, leczenie lekami innymi niż metformina i wielkością guza powyżej 2,5 cm były niezależnymi zmiennymi związanymi z niższym przeżyciem w całej badanej populacji. Wczesne badania epidemiologiczne wykazały odwrotną zależność między cukrzycą a rakiem prostaty [5, 29, 30]. W związku z tym w populacyjnym badaniu kliniczno-kontrolnym odnotowano 44% zmniejszenie ryzyka raka prostaty u mężczyzn rasy kaukaskiej leczonych metforminą [31]. Jednak Patel i wsp. [32] niedawno podali, że stosowanie metforminy nie miało znaczącego korzystnego wpływu po rozpoznaniu raka prostaty.

Niedawne badanie retrospektywne opublikowane przez Jiralerspong i wsp. [33] wykazali wzrost skuteczności chemioterapii neoadiuwantowej u chorych na raka piersi, którzy jednocześnie przyjmowali metforminę z terapią systemową u chorych na cukrzycę i bez cukrzycy. W szczególności pacjenci z cukrzycą leczeni metforminą mieli wskaźnik patologicznej całkowitej odpowiedzi (pCR) trzykrotnie wyższy (24%) niż ci, którzy nie otrzymywali metforminy (8%). Co ważne, odsetek pCR u osób bez cukrzycy wyniósł 16%. Wykazano, że stosowanie metforminy wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem zachorowania na raka piersi w dłuższej perspektywie [34, 35], całkowity czas przeżycia był taki sam jak u kobiet bez cukrzycy, pomimo wyższego pCR w grupie leczonej metforminą [33], Bayraktar I wsp. [36] zauważyli, że u chorych na potrójnie ujemnego raka piersi, które nie otrzymywały metforminy uzupełniającej oraz u chorych bez cukrzycy, ryzyko przerzutów odległych było większe niż w grupie z metforminą. Jednak ich wyniki wskazują, że stosowanie metforminy podczas uzupełniającej chemioterapii nie wpływa istotnie na przeżycie chorych na cukrzycę z wysoce aktywnym potrójnie ujemnym rakiem piersi. W chemioterapii pierwszego rzutu raka płuca u chorych na cukrzycę leczonych metforminą wykazano poprawę czasu przeżycia całkowitego, dłuższe przeżycie wolne od progresji oraz kontrolę choroby [37]. Chociaż cukrzyca wiąże się z mniejszą zachorowalnością na raka prostaty, śmiertelność z powodu raka prostaty jest wyższa u chorych na cukrzycę typu 2 [38]. Ostatnio MD Anderson Cancer Center przedstawił retrospektywne badanie 233 pacjentów z cukrzycą i rakiem prostaty. W tej wieloczynnikowej analizie przeanalizowano otyłość, stężenie PSA, stopień, wiek i stosowanie leków przeciwcukrzycowych i wykazano, że leczenie tiazolidynodionem i metforminą było istotnym czynnikiem predykcyjnym poprawy przeżycia (HR: 0,45 i 95% CI: 0,21-0, 9, HR: odpowiednio 0,55 i 95% CI: 0,31-0,96) [39].

Chociaż wyżej wymienione badania epidemiologiczne przyniosły względnie spójne wyniki, sugerujące, że osoby z cukrzycą typu 2 otrzymujące metforminę mają mniejsze ryzyko i lepsze wyniki w przypadku najczęstszych nowotworów, należy zachować ostrożność przy przekładaniu tych danych bezpośrednio na profilaktykę kliniczną i lek na raka. Większość z tych badań była retrospektywna, kliniczna lub stacjonarna, a zatem podatna była na błąd selekcji. Na przykład w kilku badaniach nie wykluczono osób z wcześniejszymi nowotworami; ponadto pacjenci, którzy otrzymywali metforminę, różnili się istotnie pod względem wielu kluczowych czynników od tych, którzy nie otrzymali leku ściśle związanego z ryzykiem raka, w tym wieku, otyłości i historii palenia. Pomimo tych ograniczeń metodologicznych, zarówno dane epidemiologiczne, jak i przypuszczalne działanie przeciwnowotworowe metforminy przyczyniły się do powstania interesującej hipotezy, że metformina może mieć klinicznie istotny wpływ na pierwotną i wtórną profilaktykę raka u ludzi. Działanie przeciwnowotworowe metforminy oparte na jej podwójnym działaniu na ogólnoustrojową insulinemię (tj. Utrzymywanie poziomu glukozy i insuliny na fizjologicznym poziomie w osoczu) oraz jej bezpośrednim, ukierunkowanym działaniu przeciwko komórkom nowotworowym (z plejotropowym działaniem hamującym na wiele szlaków zaangażowanych w przeżycie i przerzuty) ) [40].

Metformina wywiera znaczący wpływ na swoje działanie poprzez aktywację kinazy białkowej aktywowanej 5'-adenozynomonofosforanem (AMP) (AMPK). AMPK jest głównym czujnikiem metabolicznym biorącym udział w regulacji homeostazy energii komórkowej. W warunkach stresu komórkowego (np. Deprywacja glukozy, niedotlenienie, stres oksydacyjny lub niedokrwienie) wzrasta stosunek AMP / ATP, co indukuje aktywację AMPK. Po aktywacji AMPK hamuje procesy anaboliczne wymagające energii i aktywuje procesy kataboliczne wytwarzające energię. W aktywacji AMPK pośredniczą inne białka, w tym enzymy LKB1 (tj. Kinaza serynowo-treoninowa STK11), CaMKK (kinaza białkowa kalmoduliny wapniowej) i TAK1 (kinaza białkowa aktywowana TGF-β 1) [41-44]. Istotnie, supresor guza LKB1 (jeden z najczęściej mutowanych genów w raku płuc i trzustki oraz czerniaku) może pośredniczyć we wpływie metforminy na aktywność AMPK [45–47]. Brak lub spadek ekspresji LKB1 w rakach piersi u ludzi wiąże się ze złym rokowaniem [48], co wskazuje, że hamowanie genezy nowotworu przez metforminę może zależeć od statusu LKB1 [49]. Jednak ostatnie badanie na myszach wykazało, że utrata spowodowana hiperinsulinemią i / lub mutacja LKB1 jest predyktorem wrażliwości na metforminę [50].

Polimorfizm w genie LKB1 jest związany z odpowiedzią owulacyjną na leczenie pacjentek z zespołem policystycznych jajników (PCOS) samą metforminą w prospektywnym badaniu z randomizacją [51]. Ponadto wykazano, że u niektórych pacjentów z cukrzycą typu 2 i PCOS u niektórych pacjentów z cukrzycą typu 2 i PCOS u podstaw oporności na metforminę leżą polimorfizmy genetyczne w organicznym transporcie kationowym komórek 1 (OCT1). Chociaż jest prawdopodobne, że polimorfizmy genu OCT mogą znacząco wpływać na skuteczność i toksyczność metforminy wobec ludzkich komórek rakowych [55], pozostaje to do potwierdzenia. Ostatnio zidentyfikowano region genu ATM (ataksja telangiektazja, zmutowany), który moduluje odpowiedź na metforminę u pacjentów z cukrzycą typu 2 [56-58]. ATM jest genem supresorowym guza zaangażowanym w naprawę DNA i kontrolę cyklu komórkowego. Autorzy tego badania doszli do wniosku, że ATM jest niezbędna do pełnej aktywności przeciwglikemicznej metforminy. ATM fosforyluje LKB1 i inne składniki szlaku insuliny, ale może także modulować stan aktywacji AMPK niezależnie od LKB1 [59-61]. Sugeruje to, że nieoczekiwane powiązanie ze szlakiem naprawy DNA może przynajmniej częściowo wyjaśniać skuteczność metforminy przeciwko komórkom rakowym. Korzystając z hodowanych komórek nowotworowych, niedawno potwierdziliśmy, że metformina promuje aktywację celów ATM i ATM, takich jak kinaza białkowa Chk2, co wskazuje na związek przyczynowy między mechanizmem działania metforminy a profilaktycznymi skutkami raka metforminy [62].

Jedną z konsekwencji aktywacji AMPK jest zahamowanie lipogenezy w zmianach złośliwych. Komórki nowotworowe wymagają wysokiego poziomu syntezy kwasów tłuszczowych de novo, a najbardziej agresywne fenotypy raka piersi charakteryzują się wysokim współczynnikiem metabolizmu lipidów, który również zależy od proliferacji i przeżycia komórek [62–65]. Ponadto indukcja nowotworu przez niektóre onkogeny powoduje aktywację i ekspresję enzymów syntezy de novo kwasów tłuszczowych, takich jak karboksylaza acetylo-CoA (ACC) i syntaza kwasów tłuszczowych (FASN). Warto zauważyć, że hamowanie nasilonego metabolizmu lipogenów w komórkach nowotworowych może prowadzić do zahamowania aktywności i ekspresji upstream onkoprotein [66-68]. Wpływ metforminy na homeostazę energetyczną komórek prawidłowych i nowotworowych charakteryzował się zablokowaną aktywacją lub ekspresją głównych enzymów biosyntezy kwasów tłuszczowych (np. ACC, FASN, HMGCR) oraz zwiększoną ekspresją regulatorów biogenezy mitochondrialnej (np. PCG-1α) [69–74]. Oczekuje się, że te wpływy na homeostazę energetyczną znacząco przyczynią się do przeciwproliferacyjnego działania metforminy poprzez hamowanie biosyntezy endogennych kwasów tłuszczowych i przenoszenia bioenergetyki komórkowej do katabolizmu. Takie zmiany w metabolizmie lipidów zostały eksperymentalnie zademonstrowane przy użyciu kilku blokerów FASN i ACC w celu zahamowania wzrostu i wywołania apoptotycznej śmierci komórek w komórkach rakowych [75-77].

mTOR bierze udział w regulacji homeostazy energii komórkowej poprzez modulowanie aktywności różnych procesów komórkowych, takich jak synteza białek i autofagia [78–80]. mTOR odgrywa ważną rolę we wzroście komórek i tworzeniu się guzów w różnych guzach, a jego aktywacja koreluje z progresją raka, złym rokowaniem i opornością na chemioterapię i terapię celowaną molekularną [81–84]. Aktywacja MTOR często występuje w raku piersi i skutkuje gorszym rokowaniem. Aktywowana forma AMPK hamuje aktywność mTOR poprzez fosforylację i stabilizację kompleksu stwardnienia guzowatego nowotworu 2 (TCS2). Zatem metformina hamuje szlak sygnałowy mTOR w sposób zależny od AMPK, co może wyjaśniać obserwowane działanie przeciwnowotworowe w raku piersi [85-88]. W innych nowotworach, w których mTOR odgrywa istotną rolę, w tym w rakach nerek, wykazano mechanizm, za pomocą którego metformina hamuje rakotwórczość poprzez aktywację mTOR i AMPK [89]. Na podstawie tych danych, jako opcja leczenia raka pojawiła się kombinacja terapii ukierunkowanych na AMPK i szlaki PI3K / AKT / mTOR [82, 90]. Leczenie skojarzone temsyrolimusem i metforminą w badaniach klinicznych I fazy guzów litych było możliwe tylko w jednym przypadku hiperglikemii klasy 1 [91]. Należy zauważyć, że hamowanie mTOR może również zachodzić przy braku aktywacji AMPK, na przykład poprzez hamowanie IGF1, receptora insuliny i AKT [92]. Stąd metformina może hamować mTOR poprzez obniżanie poziomu insuliny lub IGF1 niezależnie od AMPK.

Aktywny AMPK hamuje ekspresję genów aromatazy w tkance tłuszczowej piersi poprzez zmniejszenie miejscowej produkcji estrogenu [93]. Ponadto otyłe pacjentki z rakiem piersi wykazują wyższą ekspresję tego genu i wyższy poziom estrogenu w tkance sutka w wyniku zwiększonej syntezy leptyny w osoczu wywołanej otyłością. Leptyna hamuje AMPK poprzez zwiększenie ekspresji aromatazy; jednak adiponektyna aktywuje AMPK. Zatem leczenie oparte na metforminie w celu aktywacji AMPK i przywrócenia osi leptyna / adiponektyna może zmniejszyć częstość występowania raka piersi u otyłych pacjentów..

AMPK bierze udział w procesie podziału komórek. Niedawne badania z naszego laboratorium wykazały, że fosforylowana forma AMPK ma dynamikę przestrzenno-czasową podczas mitozy, ponieważ znajduje się na centriolach w początkowej fazie oraz w zwężeniu pierścienia w końcowych etapach mitozy [94-96]. Metformina zmniejsza również ekspresję wielu genów zaangażowanych w mitozę, w tym kinezyny, tubuliny, histony, zorze polarne i kinazy płciowe [97]. Dlatego też przewlekła aktywacja AMPK przez metforminę zmienia mitozę, a nasilenie tych zmian może zależeć od stanu p53 [98]. W szczególności przewlekła aktywacja AMPK prowadzi do aktywacji p53 i starzenia komórkowego. Sugerowano, że hamowanie fosforylacji oksydacyjnej przez metforminę zwiększa glikolizę i autofagię w komórkach zawierających natywne p53. I odwrotnie, komórki rakowe ze zmutowanym p53, które były leczone metforminą, nie są w stanie przeprogramować metabolizmu, a komórka przechodzi apoptozę [99].

Metformina zwiększa cytotoksyczność niektórych leków. W liniach komórkowych raka piersi i płuc metformina i paklitaksel synergistycznie indukują zatrzymanie cyklu komórkowego, a połączenie zwiększa liczbę komórek w fazie G2 / M, hamując proliferację komórek nowotworowych niezależnie od LKB1 [100]. Ponadto w raku jajnika metformina hamuje wzrost guza u nagich myszy w sposób zależny od dawki i zmniejsza liczbę przerzutów do płuc, proliferację (jak określono za pomocą Ki-67), gęstość naczyń i angiogenezę mierzone za pomocą VEGF [101]. Co ważniejsze, efekty były synergistyczne z cisplatyną. Lliopoulos i in. [102] również wykazali synergistyczne działanie przeciwnowotworowe metforminy z cisplatyną, doksorubicyną i paklitakselem w modelu zwierzęcym. Ponadto metformina indukuje śmierć komórkową zależną od kaspazy i polimerazy poli (ADP-rybozy) w komórkach raka piersi [103].

Wykazano, że leczenie metforminą skutecznie hamuje endogenną inicjację i progresję samoistnych guzów sutka u myszy z transgenem HER2 [104, 105]. Ponadto metformina obniża poziom aktywności i ekspresji HER2 w liniach komórkowych w sposób zależny od dawki. Przy małych dawkach (w zakresie mikromolarnym) aktywność kinazy tyrozynowej HER2 jest blokowana, ale nie wpływa na poziom ekspresji [87]. Przy wyższych stężeniach (w zakresie milimolowym) ekspresja białka HER2 spada [106]. Ponadto indukowane przez metforminę hamowanie HER2 jest niezależne od mechanizmu molekularnego sprzyjającego nadekspresji HER2 (tj. Amplifikacji genów lub aktywacji transkrypcji) [106]. Metformina ma różny wpływ na ekspresję genów w zależności od tego, czy linia komórkowa jest HER2-dodatnia czy HER2-ujemna [97]. W liniach komórkowych raka piersi HER2-ujemnych ekspresja genów związanych z mitozą jest zmniejszona w odpowiedzi na metforminę. W międzyczasie w liniach komórkowych raka piersi HER2-dodatnich leczonych metforminą, dochodzi do nadekspresji genów zaangażowanych w apoptozę. Chociaż potrzebne są ciągłe, perspektywiczne badania kliniczne, aby udowodnić przydatność terapeutycznego połączenia metforminy z terapią ukierunkowaną na HER2 [107], warto wspomnieć, że metformina działa synergistycznie z trastuzumabem monoklonalnym anty-HER2 (Herceptin ™) w celu eliminacji komórek macierzystych / populacji. prekursory w komórkach raka sutka, wzmocnione przez gen HER2, rosną jak mammosfery [108]. Ponadto leczenie metforminą skutecznie odwraca wtórną oporność komórek nowotworowych z nadekspresją HER2 na podwójny inhibitor kinazy tyrozynowej HER1 / HER2 lapatynib (Tykerb ™) poprzez hamowanie pro-przeżycia (tj. Surwiwiny białka przeciwapoptotycznego) [109-111].

W guzach HER2-dodatnich metformina działa podwójnie: 1) hamuje aktywność / ekspresję kinazy HK2-on-tyrozynowej i 2) blokuje działanie mTOR, możliwego mechanizmu oporności na trastuzumab [88, 112]. Ponadto, obniżając poziomy krążącej insuliny i IGF, można uniknąć aktywacji szlaku IGFR. Ponieważ transaktywacja szlaku IGFR jest dobrze znanym mechanizmem leżącym u podstaw oporności de novo (tj. Pierwotnej) [113] i nabytej (tj. Wtórnej) [114, 115] na terapię anty-HER2, zdolność metforminy do jednoczesnego celowania w HER2, podczas gdy zapobieganie zwiększonej transmisji IGF-IR może stanowić potencjalne narzędzie terapeutyczne dla raka piersi opornego na terapię HER2. Na poparcie tego niedawne badanie przedkliniczne z wykorzystaniem linii komórek macierzystych raka piersi wrażliwych na trastuzumab (tj. BT474 i SKBR3) oraz subalin opornych na trastuzumab (tj. BT-474-HR20 i SKBR3-pool2) wykazało, że metformina powoduje istotnie większe hamowanie proliferacji i klonogenności w sublinach opornych na trastuzumab poprzez rozerwanie kompleksów HER2 / IGF-IR (które są obecne wyłącznie w opornych sublinach) [116]. Co ważne, efekt ten wystąpił bez zmiany ekspresji HER2 lub zmniejszenia ekspresji IGF-IR lub aktywności oporności na trastuzumab, ale nie we wrażliwych komórkach raka piersi. Aktywność AMPK w komórkach serca jest związana z przeżywalnością wywołaną stresem w odpowiedzi na cytokiny lub wyczerpanie energii. Zatem równoczesne blokowanie receptorów onkogennych, takich jak HER2 po aktywacji szlaków katabolicznych związanych z AMPK przez metforminę, byłoby wysoce skuteczną terapią w zapobieganiu, opóźnianiu i / lub odwrotnej oporności na inhibitor HER2, jednocześnie zmniejszając ryzyko kardiomiopatii [109, 117].

Coraz więcej danych epidemiologicznych na temat związku między stosowaniem metforminy a zachorowalnością na raka i śmiertelnością u diabetyków niekoniecznie oznacza uniwersalny efekt chemioprofilaktyki metforminy, zwłaszcza że może nie mieć znaczących (jeśli w ogóle) skutków u pacjentów bez cukrzycy. Trzeba przyznać, że badania populacyjne są przeważnie retrospektywne i ograniczone do chorych na cukrzycę, u których czynniki stosunkowo nieistotne dla populacji ogólnej mogą odgrywać znaczącą rolę [118]. W istocie nadal nie ma retrospektywnych dowodów klinicznych na przeciwnowotworowe działanie metforminy u pacjentów bez cukrzycy. Ponieważ idealną strategią zapobiegania nowotworom byłoby zastosowanie ograniczonego cyklu terapii o niskiej toksyczności do stłumienia zmian przedrakowych u pacjentów z wysokim ryzykiem raka, przyszłe badania powinny skupić się na klinicznym zastosowaniu metforminy i / lub innych biguanidów związanych z metforminą jako supresorów zmian przedrakowych w wielu tkankach.... Badania profilaktyki raka na dużą skalę, oparte na metforminie, byłyby bardziej uzasadnione z zastosowaniem surowych kryteriów definiujących grupy wysokiego ryzyka, w których oczekuje się, że metformina zapewni większe korzyści kliniczne [119, 120]. Zdolność metforminy do wydłużania mediany czasu życia bez guza u myszy, przy jednoczesnym zmniejszaniu ryzyka śmierci związanej z wiekiem, podkreśla jej zdolność do zmniejszania zachorowalności na raka u diabetyków typu 2. Evans i in. [22] podali, że ryzyko późniejszego rozpoznania raka było znacznie zmniejszone u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych metforminą, a ochronny efekt metforminy był zwiększony przez metforminę (tj. Dawka i / lub czas leczenia metforminą). Ponadto ostatnie badanie retrospektywne wykazało imponujące 56% zmniejszenie ryzyka raka piersi u diabetyków leczonych metforminą w porównaniu z cukrzycą leczoną innymi terapiami przeciwcukrzycowymi [121]. Ponadto dostępne dowody sugerują, że zmniejszenie śmiertelności z powodu raka związane ze stosowaniem metforminy jest największym spadkiem zachorowalności na raka, co sugeruje, że działanie przeciwnowotworowe metforminy jest w dużej mierze zależne (lub ograniczone) przez jej działanie profilaktyczne [119].,

Ponieważ wysokie poziomy IGF-1 i estradiolu mogą sprzyjać tworzeniu i / lub utrzymywaniu komórek macierzystych specyficznych dla tkanki piersi [122], farmakologiczne środki zwiększające wrażliwość na insulinę (np. Metformina) mogą znacznie zmniejszyć ryzyko progresji przerzutów w zmianach przedrakowych, Nishi komórki macierzyste piersi nie tylko wspierają samoodnawianie i utrzymanie tożsamości komórek macierzystych, ale także kontrolują liczbę i proliferację komórek macierzystych [123]. Jeśli regulatory niszowe działają również jako mitogeny dla rezerwuaru niewykrytych, przedinwazyjnych raków piersi i / lub uśpionych komórek macierzystych raka [CSC] w zmianach przedrakowych in situ [124, 125]), to zdolność metforminy do zmniejszania ogólnoustrojowych biomarkerów metabolicznych, w tym insuliny, IGF- 1 i estradiol, regulują tworzenie i / lub utrzymanie komórek macierzystych piersi i / lub ich nisz. W ten sposób będzie regulować liczbę i tempo proliferacji komórek progenitorowych guza występujących w zmianach przedrakowych. Dowodem na tę hipotezę, opartą na CSC leżącym u podstaw zapobiegania rakowi piersi za pomocą metforminy, jest obserwacja zwiększonego ryzyka raka piersi w ciągu 2 lat u kobiet z cukrzycą, które otrzymywały analog insuliny glargine [126–128]. Czynniki hormonalne, które wpływają na naturalny przebieg raka piersi (np. Insulina, IGF-1, estradiol) mogą działać w bardzo krótkim czasie. Zatem zwiększone ryzyko zachorowania na raka piersi u kobiet stosujących glargine prawdopodobnie odzwierciedla raczej wzrost subklinicznych zmian złośliwych w klinicznie rozpoznawalnych objętościach, a nie pojawienie się nowych guzów [129]. Zatem hamujący wpływ metforminy na subpopulacje podobne do CSC w śródnabłonkowej neoplazji może zapobiegać rakom inwazyjnym, w tym rakowi piersi u kobiet przed i po menopauzie [120, 130].

Teoria CSC (zwana także komórkami tworzącymi guzy) sugeruje, że guzy składają się z dwóch subpopulacji komórek. CSC są zdolne do samoodnawiania, prowadząc jednocześnie do pojawienia się innych wyróżnialnych subpopulacji fenotypowych podczas różnicowania, co przyczynia się do niejednorodności komórkowej nowotworów u ludzi [131-133]. Przypuszczalnie nawrót guza wynika z wewnętrznej chemooporności CSC. Zatem leki atakujące zarówno rakotwórczą subpopulację CSC, jak i bardziej zróżnicowaną i proliferującą populację mogą skutecznie zapobiegać nawrotom choroby [134, 135]. Istotne badanie, w którym wykazano wpływ metforminy na CSC, przeprowadzili Hirsch i wsp. [136] przy użyciu myszy heteroprzeszczepu raka piersi. Stwierdzono, że leczenie metforminą specyficznie eliminuje CD44 + / CD24- / niskie CSC i działa synergistycznie z doksorubicyną, powodując zmniejszenie masy guza i opóźnienie nawrotu guza i skuteczniej niż jakikolwiek inny środek [136]. Ponadto metformina w skojarzeniu z doksorubicyną / cisplatyną lub paklitakselem spowolniła nawrót guza lepiej niż obie. Co zaskakujące, połączenie było skuteczne przy czterokrotnie niższej dawce doksorubicyny, co zmniejszyło toksyczność chemioterapii i zwiększyło jej skuteczność. W tym przypadku metformina może zakłócać odróżnicowanie komórek nowotworowych w CSC [102].

Biorąc pod uwagę, że wydaje się, że metformina jest ukierunkowana na subpopulację komórek macierzystych guza, wydaje się rozsądne, że bardziej agresywne podtypy raka piersi wzbogacone cechami podobnymi do CSC, takie jak komórki podstawowe (potrójnie ujemne) i HER2, byłyby bardziej wrażliwe na działanie metforminy [88]. Niedawno stwierdziliśmy, że metformina hamuje proliferację i wielkość wielokomórkowych mikrotomów CSC (tj. Mamosfer) w warunkach nieadhezyjnych i nie różnicujących się, co pośrednio odzwierciedla zdolność metforminy do hamowania odnowy komórek macierzystych i proliferacji komórek progenitorowych [108]. Co być może ważniejsze, wydaje się, że leczenie metforminą znacząco zmienia plastyczność genetyczną i / lub epigenetyczną CSC, ponieważ może ponownie wycentrować mamosferę, inicjując komórki na leki ukierunkowane na HER2 [108]. Ponadto niedawno potwierdziliśmy, że wśród różnych klas molekularnych raka piersi potrójnie ujemne / podstawowe komórki raka piersi są znacznie bardziej wrażliwe na hamujące wzrost działanie metforminy [137-139]. W potrójnie ujemnym raku piersi metformina hamuje białko przerzutowe i marker CDSC CD24 [139], co wskazuje na terapeutyczną rolę schematów opartych na metforminie w leczeniu klinicznym podgrup potrójnie ujemnych / podstawnokomórkowych raków piersi z naturalnym wzbogaceniem w CD24- dodatnie inicjatory nowotworów [140-142].

EMT został opracowany jako mechanizm charakteryzujący komórki macierzyste (samoodnowa i początek guza) [143-147]. Zróżnicowane komórki rakowe tracą swoją polarność, nabywając w ten sposób właściwości ruchliwości mezenchymalnej, co pozwala komórce na opuszczenie warstwy nabłonka przez blaszkę podstawną i dotarcie do przepływu krwi, co umożliwia progresję przerzutów. Komórki EMT związane z rakiem tracą cechy nabłonka, takie jak ekspresja E-kadheryny, po uzyskaniu ekspresji de novo genów związanych z mezenchymą. W raku piersi komórki te wykazują ekspresję CD44 + / CD24- / niskiego immunofenotypu mezenchymalnego na powierzchni komórek [148]. Nasza grupa wykazała, że ​​w wysoce przerzutowych podstawowych komórkach raka piersi MDA-MB-231 leczenie metforminą dynamicznie hamuje fenotyp CD44 + / CD24- / niski CSC poprzez represję transkrypcji maszyny EMT, w tym transformacyjny czynnik wzrostu β1, ZEB, TWIST i SLUG (SNAIL2) [149]. Regulacja E-kadheryny za pośrednictwem metforminy może skutecznie zapobiegać indukowanej przez TGFβ transformacji komórek nabłonka w migrujące komórki mezenchymalne [150]. Zabieg ten utrzymuje lokalizację E-kadheryny w miejscach kontaktu komórek i zapobiega zmianom komórkowym (morfologia i rozmiar) związanym ze stanem mezenchymalnym. Dlatego leczenie metforminą może być użyteczną strategią hamowania tworzenia się wędrujących CSC [120] (Fig. 2A). Niedawno postawiliśmy hipotezę, że metformina może modyfikować różnicowanie komórek regulowane przez mikro (y) RNA, aby zapobiec inwazji ludzkich raków. Inwazję / przerzuty raka nabłonkowego, w tym raka piersi, można postrzegać jako mikronizowany, śmiertelny, regulowany 7 (let-7) kontinuum postępującego odróżnicowania (tj. EMT) z komórką punktu końcowego o właściwościach komórek macierzystych [151, 152]. Zatem zdolność metforminy do aktywowania ekspresji let-7 w komórkach przedrakowych może skutecznie powodować, że stają się one mniej „embrionalne” (tj. Mezenchymalne komórki macierzyste) i bardziej „normalne” (tj. Komórki nabłonkowe nie zróżnicowane macierzyste). Może to blokować dynamiczny charakter transformacji komórek i powstawanie CSC w odpowiedzi nie tylko na onkogeny, ale także na lokalne mikrośrodowisko [120, 153] (ryc. 2B).

A. EMT. Indukcja programu transdyferencjacji EMT w komórkach nowotworowych prowadzi do nabycia właściwości inwazyjnych i przerzutowych. Pojawienie się CSC jest również częściowo wynikiem EMT. Ponadto EMT komórek nowotworowych sprzyja lekooporności. Rysunek pokazuje, w jaki sposób zdolność metforminy do hamowania programu transdyferencjacji EMT może reprezentować strategię terapeutyczną dla klinicznego przezwyciężenia oporności chemioterapeutycznej w bogatych w OUN inwazyjnych / przerzutowych raków. B. Dwie konserwatywne ewolucyjnie rodziny miRNA, let-7 i miR-200, regulują kluczowe procesy różnicowania podczas rozwoju. Z jednej strony utrata let-7 w raku powoduje przeciwne zjawiska embriogenezy i odróżnicowania. Z drugiej strony, miR-200 został zidentyfikowany jako silny regulator procesu EMT. Rysunek pokazuje, w jaki sposób deregulacja let-7 i miRNA-200 podczas kancerogenezy może przyczynić się do progresji guza, z których jeden kontroluje regulowane geny let-7 u płodu (LOG) i tym samym utrzymanie komórek macierzystych, a drugi poprzez regulację EMT i stąd generacja migrujących CSC. Oczywiście istnieje przenikanie między utratą let-7, która prowadzi do odwrotnej embriogenezy i odróżnicowania, a EMT regulowanym przez miR-200, co prowadzi do zwiększenia liczby markerów komórek macierzystych. Metformina, ze względu na swoją zdolność do wzmacniania ekspresji let-7a [153] i miR-200 (niepublikowane obserwacje) oraz zapobiegania nadekspresji klasycznych markerów EMT, takich jak ZEB, TWIST i SLUG (SNAIL2) [149], może działać jako skuteczny molekularny ochronnik przed postępem raka i / lub nawrót guza po leczeniu.

Badania ludzkich tkanek nowotworowych i myszy podatnych na raka silnie dowodzą, że starzenie się komórek jest ważnym fizjologicznym mechanizmem ochrony komórek przed transformacją złośliwą [154-156]. Komórki ściany można znaleźć w dużej ilości w śródnabłonkowych zmianach przedrakowych, podczas gdy w starszych komórkach występują niedostatecznie inwazyjne, zagrażające życiu raki z przerzutami, co potwierdza pogląd, że starzenie komórkowe hamuje rozwój raka in vivo. Demontaż reakcji starzenia (np. Poprzez inaktywację supresora guza p53) powoduje znaczne przyspieszenie rozwoju nowotworów u ludzi, natomiast starzenie się w ustalonych stanach złośliwych wiąże się z regresją guza [157]. Stresory wywołujące zwężenia, takie jak uszkodzenie oksydacyjne, uszkodzenie DNA i / lub onkogeny, zwykle powodują starzenie się na etapie przedrakowym [158]. Zgodnie z aktywną rolą starzenia komórkowego w zapobieganiu nowotworom, następująca po nim inwazja zmian przedrakowych jest prawie nieuchronnie związana z jednym lub większą liczbą zdarzeń, które zakłócają lub upośledzają ścieżkę starzenia. Na przykład zbieżność charakteryzacji komórek macierzystych pod wpływem EMT ze wzmocnioną autofagią w odpowiedzi na stres bioenergetyczny może przekształcić fenotypy przedrakowe w komórki inicjujące nowotwór, które omijają starzenie się komórek wywołane stresem metabolicznym i onkogenem [120, 125, 159-161]. Zdolność metforminy do przyspieszania procesu starzenia w ustalonych zmianach przedrakowych lub do wywoływania starzenia komórkowego w całkowicie złośliwej chorobie inwazyjnej jest niezbadanym mechanizmem, który może wyjaśniać profilaktykę i leczenie raka, w którym pośredniczy metformina..

W ostatnich latach pojawiły się dowody na to, że odpowiedź na uszkodzenie DNA (DDR) jest jednym z najwcześniejszych zdarzeń molekularnych, które zapobiegają wieloetapowej progresji ludzkich raków nabłonkowych do nowotworów inwazyjnych. Uszkodzenie DNA może być związane z wieloma czynnikami, takimi jak dysfunkcja telomerów i wywołany przez onkogeny „stres replikacyjny” [162-164]. W związku z tym istnieje silna presja selekcyjna na mutacje w komponentach DDR, ponieważ aktywacja punktów kontrolnych uszkodzenia DNA działa jako wrodzona bariera przeciwko inwazji / przerzutom guza [162, 165]. Ponieważ DDR jest głównym składnikiem wrodzonej bariery supresorowej guza we wczesnej onkogenezie u ludzi, selektywna aktywacja mechanizmów nadzoru DDR może zatem bezpośrednio przyczyniać się do profilaktycznego działania metforminy. Byłoby interesujące zbadanie, czy metformina może znacząco zwiększyć starzenie się przedrakowych zmian skórnych, płuc, trzustki lub piersi. Komórki nabłonkowe w przedrakowych zmianach gruczołu sutkowego ze markerami starzenia utrzymują nienaruszoną odpowiedź na stres komórkowy i rzadziej rozwijają się późniejsze zdarzenia nowotworowe. Innymi słowy, obecność funkcjonalnych mechanizmów proliferacji jest najdokładniejszym predyktorem nawrotu i progresji zmian przedrakowych in situ (np. W raku odbytnicy in situ [DCIS]) do inwazyjnych podstawnych raków piersi [166]. Dowody te stanowią cenną podstawę przedkliniczną terapia raka piersi oparta na metforminie, którą można ocenić w heteroprzeszczepach DCIS przed i podczas samoistnego przejścia do inwazyjnych zmian raka piersi [167-169]. W związku z tym obecnie oceniamy, czy ryzyko raka związane z leczeniem metforminą jest związane z jej zdolnością do aktywacji sygnalizacji podobnej do DNA, która indukuje specyficzne hamowanie wywołanego starzeniem wzrostu komórek przedrakowych lub złośliwych bez zmiany normalnego funkcjonowania tkanek nienowotworowych..

Wiele komórek nowotworowych zachowuje zdolność uczulania w odpowiedzi na degradujące DNA środki chemioterapeutyczne w hodowli i in vivo. Z tego powodu kuszące jest sugerowanie, że w kontekście DDR wzrost starzenia komórkowego poprawiany przez metforminę może leżeć u podstaw zdolności metforminy do zwiększania wskaźnika pCR w chemioterapii neoadiuwantowej u chorych na cukrzycę z rakiem piersi [33] i sprzyjać regresji guza i zapobieganiu nawrotom u chorych na cukrzycę. w połączeniu z suboptymalnymi dawkami chemioterapii w modelach zwierzęcych [102]. W pierwotnych fibroblastach mięśni zarodkowych myszy typu dzikiego (p53 + / +), niedawno zbadaliśmy, czy metformina może regulować hamowanie wzrostu podobne do starzenia, indukowane przez doksorubicynę, lek uszkadzający DNA, który indukuje starzenie się komórek w znacznie niższych stężeniach niż te które są wymagane do wywołania apoptozy. Ekspozycja na metforminę zwiększyła starzejące się subpopulacje w kontrolnych (nieleczonych) komórkach i synergistycznie zwiększyła starzenie się komórek w odpowiedzi na uszkodzenie DNA wywołane doksorubicyną [161]. Ważna byłaby również ocena, czy metformina przyczynia się do „przyspieszonego starzenia” indukowanego w normalnych komórkach przez ekspresję zmutowanych, transformujących wersji onkogenów (np. Ras lub Raf) i niektórych innych form ponadfizjologicznej mitogennej sygnalizacji niezależnej od hamowania starzenia (np. Inaktywacja p53) [ 170-172]. Proliferacyjne inwazyjne komórki rakowe z aktywowanymi onkogenami nabywają instrumentalne mechanizmy hamowania starzenia we wczesnych stadiach patogenezy raka (na przykład in situ); organizmy, w których komórki nie starzeją się, umierają przedwcześnie na raka [173]. Zatem aktywacja programu starzenia w komórkach nowotworowych jest atrakcyjnym podejściem do leczenia raka [157, 174] i może pomóc wyjaśnić zróżnicowany wpływ metforminy na występowanie raka w modelach zwierzęcych bez ran i raka, a prawdopodobnie także raka u zwykłych ludzi. Jednak dopiero okaże się, czy zdolność metforminy do aktywnej aktywacji punktu kontrolnego DDR kontrolowanego przez ATM / Chk2 [62] jest krytycznym wydarzeniem, które zapobiega niezakłóconej progresji nabłonka nowotworowego do raka inwazyjnego u osób bez cukrzycy typu 2..

Teraz wydaje się, że metforminę można dodać do rosnącej listy środków o silnych właściwościach chemoprewencyjnych, aktywując sygnalizację DDR. Trwające eksperymenty w naszym laboratorium wykazały, że przewlekła ekspozycja na metforminę dramatycznie skraca żywotność transformowanych ludzkich fibroblastów poprzez przyspieszenie replikacyjnego starzenia się komórek (niepublikowane obserwacje). W obecności stałego dopływu mitogenów leczenie metforminą promuje nieodpowiednie środowisko kulturowe, które definiuje nowy poziom progowy negatywnych sygnałów, które są szybko przekraczane i powodują przyspieszone starzenie się wywołane stresem. Ponieważ warunki hodowli wywołują uszkodzenie DNA w hodowanych ludzkich fibroblastach, starzenie replikacyjne przyspieszane przez metforminę może polegać głównie na zdolności metforminy do ustanowienia silniejszego cyklu komórkowego zależnego od DDR. Alternatywnie, niższy próg starzenia wywołanego stresem z powodu metforminy można wyjaśnić za pomocą metabolizmu energetycznego regulowanego przez metforminę. Najpowszechniej akceptowaną interpretacją biologicznej funkcji starzenia się komórek jest to, że służy on jako mechanizm ograniczający progresję raka. Na tej podstawie wyjście ze starzenia się komórek i stanie się nieśmiertelnym jest dodatkowym etapem onkogenezy, który jest niezbędny w przypadku większości nowotworów do ich dalszego rozprzestrzeniania się [175]. Niedawne badania wykazały, że gromadzenie się reaktywnych form tlenu (RFT) i uszkodzenia oksydacyjne są powszechnie powiązane ze starzeniem wywołanym kulturą lub onkogenem. Ponieważ podczas starzenia replikacyjnego obserwuje się wzrost akumulacji RFT (tj. Potencjał replikacyjny zarówno mysich, jak i ludzkich fibroblastów jest znacznie wyższy przy niskim poziomie tlenu), zdolność unieśmiertelnionych komórek, w tym embrionalnych komórek macierzystych, indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych (iPSC) oraz CSC do buforowania utleniania stres może mieć kluczowe znaczenie dla wyjaśnienia ich nieśmiertelności [176-179]. Wczesne badania Warburga [180] wykazały, że większość komórek rakowych metabolizuje glukozę poprzez polepszoną glikolizę, nawet w obecności wystarczającej ilości tlenu, pomimo faktu, że dostarcza to ATP mniej wydajnie niż oddychanie tlenowe i fosforylacja oksydacyjna (OXPHOS). które występują głównie w mitochondriach. Glikoliza, która wytwarza mleczan z pirogronianu, zachodzi głównie w cytoplazmie i wytwarza ATP szybciej niż oddychanie, co może zapewnić selektywną przewagę szybko rosnącym komórkom nowotworowym. Tak więc zwiększona glikoliza nawet w warunkach hodowli o 20% tlenu jest charakterystyczną właściwością większości komórek rakowych i jest znana jako efekt Warburga..

Chociaż istnieje ograniczone mechanistyczne zrozumienie związku między efektem Warburga a dobrze scharakteryzowanymi molekularnymi i genetycznymi zdarzeniami unieśmiertelniania komórek, zaczynamy gromadzić dowody na to, że są one powiązane [176–179]. Po pierwsze, przepływ glikolityczny zmniejsza się podczas starzenia się zarówno u mysich, jak i ludzkich fibroblastów, podczas gdy ekspresja enzymów glikolitycznych może modulować długość życia komórkowego mysich embrionalnych fibroblastów (MEF) [176, 181]. Po drugie, wzmocniona glikoliza może chronić komórki przed stresem oksydacyjnym, a zatem pozwala uniknąć starzenia spowodowanego stresem oksydacyjnym [176]. Po trzecie, mysie embrionalne komórki macierzyste unieśmiertelnione za pomocą MEF i iPSC mają zaskakująco niskie wskaźniki mitochondrialnego zużycia O2, czemu towarzyszy wysoki wskaźnik glikolityczny. Rzeczywiście, infrastruktura energetyczna a priori komórek somatycznych wydaje się być najważniejszą molekularną cechą pluripotencji, ponieważ wzmocnienie przejścia bioenergetycznego z somatycznych mitochondriów oksydacyjnych do alternatywnego procesu glikolitycznego, który generuje ATP, maksymalizuje efektywność somatycznego przeprogramowania pod kątem pluripotencji [179, 182]. Po czwarte, zwiększona glikoliza odgrywa ważną rolę w potencjale proliferacyjnym komórek macierzystych; w związku z tym są nadwrażliwe na hamowanie glikolityczne, a po różnicowaniu zatrzymują proliferację i gwałtownie zmniejszają przepływ glikolityczny. Podsumowując, dane te potwierdzają hipotezę, że wzmocniona glikoliza aktywnie chroni komórki przed starzeniem wywołanym stresem oksydacyjnym, obroną metaboliczną, która może przyczynić się do utrzymania zdolności samoodnawiania komórek macierzystych. Zwiększona glikoliza efektu Warburga jest ważną funkcją metaboliczną, która pomaga ominąć starzenie, a to może służyć jako pośredni dowód na to, że głównym celem metforminy jest unieśmiertelniający etap powstawania guzów (ryc. 3). Podczas unieśmiertelniania wymagane jest kilka zdarzeń biologicznych poza pomostem starzenia, takich jak niezależność od czynnika wzrostu, unikanie apoptozy, sygnały przeciwdziałające wzrostowi itp. Jeśli wzmocniona glikoliza jest konieczna i wystarczająca, aby umożliwić nieokreśloną proliferację (np. Unieśmiertelnienie) bardzo wcześnie podczas wieloetapowego karcynogeneza in vivo, zdolność metforminy do hamowania przepływu glukozy podczas stymulowania przepływu mleczanu / pirogronianu i biogenezy mitochondrialnej powinna powodować zubożenie ATP, któremu towarzyszy dramatyczny wzrost komórkowego AMP, co ma spowodować przedwczesne starzenie [183].

Górny. Bodźce onkogenne mogą wywoływać starzenie się lub EMT w zależności od kontekstu komórkowego i mikroekologicznego. I odwrotnie, czynniki transkrypcyjne indukujące EMT mogą jednocześnie tłumić efekty starzenia wywołane przez onkogeny (OIS) i indukować EMT, z których oba przyczyniają się do progresji nowotworu, ponieważ EMT generuje migrujący OUN poprzez bezpośrednie powiązanie zwiększonej ruchliwości komórek z utrzymaniem zdolności inicjacji guza (ciąża). Dolny. Wzmożona glikoliza tlenowa i zmiany metabolizmu komórkowego wynikające z oddychania mitochondrialnego, zamiast stanowić oznakę złośliwości per se, są ściśle związane z nowotworami złośliwymi na poziomie CSC. Zwiększona glikoliza może odgrywać rolę przyczynową w nieśmiertelności CSC, chroniąc je przed skutkami starzenia się mitochondrialnego stresu oksydacyjnego wywołanego oddychaniem. Zdolność metforminy do jednoczesnego łagodzenia efektów przeciwstarzeniowych zarówno programu EMT, jak i generującego ATP metabolitu glikolitycznego - efektu Warburga - może prowadzić do zmiany fenotypowej, która hamuje onkogenezę raka poprzez zmniejszenie samoodnawiania i proliferacji CSC.

W ciągu najbliższych 5–10 lat dostępne będą wyniki trwających i planowanych badań nad rakiem z użyciem metforminy. Chociaż oczekuje się, że dostarczą klinicznie istotnych informacji na temat faktycznego wpływu metforminy na ryzyko i wyniki w wielu typowych nowotworach u ludzi, badania przedkliniczne mogą nadal dostarczyć ważnych informacji na temat mechanizmów działania przeciwnowotworowego metforminy. Odkrycia te mogą potencjalnie promować stosowanie metforminy jako nowego leku w ukierunkowanej profilaktyce raka. Badania oceniające wpływ metforminy na karcynogenezę jelita grubego w modelach zwierzęcych indukowanych chemicznie wykazały, że leczenie metforminą skutecznie hamuje indukowane azoksymetanem ogniska kryptografii aberracji jelita grubego poprzez hamowanie szlaku mTOR i aktywację AMPK [184]. Na podstawie tych danych Hosono i wsp. Niedawno przeprowadzono eksperymentalne badanie kliniczne wykazujące, że krótkotrwała metformina w małych dawkach (250 mg raz dziennie przez 1 miesiąc w porównaniu z typowymi 500 mg trzy razy dziennie w cukrzycy typu 2) bezpiecznie i bezpośrednio hamuje proliferację nabłonka jelita grubego i odbytnicy. nieprawidłowe tworzenie krypt, endoskopowy zastępczy marker raka jelita grubego, u prospektywnie zrandomizowanych pacjentów bez cukrzycy [185]. Przewód żołądkowo-jelitowy może być szczególnym przypadkiem, w którym metformina działa miejscowo ze światła po podaniu doustnym; rodzi to pytanie, czy można oczekiwać większych korzyści z dłuższej ekspozycji na metforminę (np. stosując preparaty metforminy o niskiej wydajności zaprojektowane w celu ułatwienia dawkowania). To pierwsze zgłoszone badanie wykazało potencjał metforminy w chemoprewencji raka jelita grubego. Odkrycia te zostały rozszerzone na guzy płuc w modelu mysiego raka płuca specyficznego dla tytoniu - 4 (metylonitrozamino) -1- (3-pirydylo) -1-butanon (NNK). Korzystając z tego modelu, Memmott i wsp. [186] ostatnio wykazali, że leczenie dużymi dawkami metforminy znacznie zmniejsza obciążenie guzem (

70%) bez wpływu na częstość występowania nowotworów, co stanowi mocne uzasadnienie dla klinicznych badań profilaktycznych raka płuc u nałogowych palaczy. Chociaż nie było dowodów na indukowaną przez metforminę aktywację AMPK w guzach płuc, metformina doprowadziła do obniżenia poziomu krążącej insuliny i IGF, a także zmniejszenia fosforylacji IGF-IR, AKT i mTOR w tkance nowotworowej. Zatem głęboki wpływ na wzrost guza może wynikać z zaburzeń homeostazy glukozy i poziomów hormonów prowadzących do pośredniego hamowania mTOR poprzez zmniejszenie aktywacji IR / IGF-IR i AKT powyżej mTOR. Zupełnie inny obraz zaobserwowano w badaniu z chemicznie indukowanym rakiem piersi u samców szczurów Sprague-Dawley. Zhu i in. [187] podali, że chociaż schemat dawkowania 1,0% / 0,25% metforminy był w stanie zmniejszyć wyczuwalność raka piersi, jego liczebność i masę guza oraz długotrwałe opóźnienie, niższe dawki metforminy nie wpływały na karcynogenezę pomimo zmniejszonej insuliny osocze. Warto zauważyć, że wydaje się, że metformina zapewnia ochronę przed nawrotem guza po przerwaniu terapii skojarzonej z metforminą z ograniczeniem kalorii w diecie. Ponieważ analiza cytometrii przepływowej wykazała obecność komórek inicjujących nowotwór w rakach piersi indukowanych chemicznie, wyniki te potwierdzają hipotezę, że metformina może być skutecznym składnikiem interwencji wieloczynnikowych przeciwko CSC [187].

Dokonaliśmy przeglądu historycznych, epidemiologicznych, przedklinicznych i klinicznych badań, w których przeciwcukrzycowa biguanid metformina oferowała nieoczekiwane zastosowania w onkologii. Nie wiadomo, czy metformina wywoła działanie ochronne u osób bez cukrzycy, a nadal brakuje nam dodatkowych fizjologicznie istotnych modeli eksperymentalnych, aby określić, czy skutkiem jest bezpośrednie hamowanie transmisji MTOP w komórkach złośliwych (subklinicznych) lub przedrakowych i / lub poprzez zmniejszenie poziomu krążących hormonów. (co może sprzyjać wzrostowi złośliwych komórek). Jednak obecnie prowadzi się szereg badań klinicznych, których celem jest zbadanie zastosowania metforminy w terapii onkologicznej u chorych na raka prostaty, piersi, endometrium i trzustki [188–194]. Jak sugerują Dowling et al. [195], „Rozpoczęcie nowych ukierunkowanych badań klinicznych zawierających silnie skorelowane elementy naukowe będzie miało kluczowe znaczenie dla zrozumienia wpływu leku na szereg pacjentów z rakiem (w tym tych bez cukrzycy) i zidentyfikowania biomarkerów, które przewidują korzyści i odpowiedź metforminy na terapię”. Badania profilaktyki farmakologicznej z metforminą idealnie powinny być ukierunkowane na pacjentów z wysokim ryzykiem raka, takich jak stany przedrakowe (np. DCIS piersi, atypowy gruczolakowaty rozrost płuc) lub osoby wysokiego ryzyka (np. Z adiuwantem) (ryc.4).

Wraz ze wzrostem poziomu stresu wywołującego starzenie się (np. Onkogenów, uszkodzeń DNA, uszkodzeń oksydacyjnych), rozwój nowotworów przebiega w trzech etapach, a mianowicie stadium przedwęzłowe, przednowotworowe i złośliwe. Stresory są zwykle wystarczająco intensywne, aby wywołać starzenie tylko na etapie przedrakowym. Jeśli punkt krytyczny wyzwalania starzenia można obniżyć za pomocą metforminy poprzez promowanie sygnałów podobnych do DDR i / lub hamowanie fenotypów przeciwdziałających starzeniu (np. EMT, metabotypy glikolityczne) w tkankach przedwęzłowych (górnych) lub nowotworowych (dolnych), leczenie metforminą może przekształcić się w lepsza ochrona przed rakiem (tj. sposób zapobiegania rakowi metforminą, górna część) i może zapobiegać progresji choroby postępującej i przerzutowej (tj. metoda leczenia raka metforminą, dolna część). Nasza obecna zdolność wykrywania zmian złośliwych może potencjalnie umożliwić wczesne wykrywanie i leczenie metforminą jako metodą starzenia. W leczeniu neoadiuwantowym stafyloza indukowana metforminą może spowolnić wzrost guza i pobudzić układ odpornościowy do oczyszczenia starzejących się komórek, zmniejszając w ten sposób obciążenie guzem otrzymywane za pomocą tradycyjnej chemioterapii i radioterapii. Techniki solenia metotreminy mogą być również pomocne w dostosowywaniu adiuwanta, ponieważ mogą one potencjalnie zmniejszyć statystyczne ryzyko nawrotu chorób utajonych (np. Choroba resztkowych węzłów chłonnych lub układowe mikroprzerzuty), które mogą wynikać z resztkowego spoczynku OCC..

Jeśli terapia metforminą tworzy wewnętrzną barierę przeciwko nowotworom, obniżając próg stresowego starzenia się, strategie terapeutyczne metforminy mające na celu poprawę starzenia mogą być kluczem do interwencji terapeutycznej w przypadku raka. Aby przetestować hipotezę, że terapia metforminą jest strategią profilaktyki raka opartą na starzeniu (ryc. 4, u góry), proponujemy następujące badanie u kobiet z DCIS. Biorąc pod uwagę, że zmiany DCIS zawierają wcześniej istniejące komórki progenitorowe raka, interesujące byłoby oszacowanie, czy stosowanie metforminy u kobiet bez cukrzycy zmniejsza spodziewany wskaźnik progresji (12–15%) zmian DCIS do inwazyjnego raka piersi. Korzystając z wcześniej stosowanej strategii badań neoadiuwantowej terapii tamoksyfenem DCIS [196], rozsądne byłoby rozpoczęcie badania klinicznego nad leczeniem neoadiuwantowym metforminą DCIS, w którym metformina jest podawana po rozpoznaniu przez pierwotną biopsję, ale przed rozpoczęciem standardowego zabiegu chirurgicznego. Nowe guzy przeciwległe u kobiet z rakiem piersi mogą być przydatne jako model profilaktyki wtórnej, podobny do tamoksyfenu [197]. W takim przypadku taki model ułatwiłby testowanie terapii metforminą jako strategii leczenia raka opartej na starzeniu (ryc. 4, na dole). Korzystając z wcześniejszych badań nad aktywnością leków antycellulitowych w kontekście aktywności neoadiuwantowej [198, 199], można wykonać parowane biopsje jądrowe u pacjentów przed i po leczeniu metforminą. Populacje komórek wyizolowane z próbek biopsji pobranych przed i po leczeniu metforminą można analizować pod kątem komórek inicjujących nowotwór, mierząc ich zdolność do tworzenia mamosfer in vivo, co jest powszechnie uznanym wskaźnikiem samoodnawiania. Równolegle obecność starzejących się komórek przed i po terapii opartej na metforminie można wykryć za pomocą klasycznego testu aktywności SA-β-Gal z użyciem X-Gal (5-bromo-4-chloro-3-indolilo-β-D-galaktozyd) [200]... Jak sugerują Nardella i wsp. [157] ten rodzaj analizy można łatwo przeprowadzić na próbkach biopsji guza, chociaż należy zauważyć, że próbki biopsji muszą być zamrożone w celu optymalnej analizy starzenia [201]. Immunohistochemiczna analiza tradycyjnych efektorów starzenia (na przykład zwiększona aktywność p53, INK4A, p21 i p27) może również ujawnić zdolność metforminy do indukowania starzenia w ramach jej działania terapeutycznego..

Bogate doświadczenie kliniczne w stosowaniu metforminy, w połączeniu z przedklinicznym uzasadnieniem, potencjalnymi mechanizmami działania przeciwnowotworowego metforminy i jej umiarkowaną toksycznością, przyspieszyło czas opracowywania leków przeciwnowotworowych (ryc. 1). Rzeczywiście, metformina ilustruje, w jaki sposób strategie biologii systemowej dotyczące reorientacji leków regulowanych przez agencję regulacyjną (FDA / EMEA) mogą przyspieszyć naszą zdolność do zapobiegania i / lub leczenia raka w wielopłaszczyznowy sposób, w tym eliminując CSC. Przewidujemy wpływ translacyjny, jaki metformina będzie miała jako cenny lek przeciwnowotworowy ze względu na jej zdolność do zatrzymywania raka w nieinwazyjnych, przedrakowych stadiach. Trwające [107, 193, 202] i przyszłe badania kliniczne określą, czy metformina może być stosowana w profilaktyce i opiece jako środek wspomagający obecną terapię przeciwnowotworową.

Praca w laboratorium Javiera A. Menendeza jest wspierana przez Instytut Zdrowia Karola III (Ministerstwo Zdrowia i Konsumpcji, Fundacja Badań nad Zdrowiem (FIS), Hiszpania, granty CP05-00090 i PI06-0778 oraz RD06-0020-0028), Fundację Naukową Hiszpańskiego Stowarzyszenia Przeciwdziałania Rakowi ( AECC, Hiszpania) oraz Ministerstwo Nauki i Innowacji (SAF2009-11579, Krajowy plan B + R + I, MICINN, Hiszpania). Alejandro Vazquez-Martin jest odbiorcą kontraktu na studia doktoranckie dla Sary Borrella (CD08 / 00283, Ministerstwo Zdrowia i Spraw Konsumenckich, Fundacja Badań nad Zdrowiem -FIS-, Hiszpania). Sílvia Cufí jest stypendystką stypendium naukowego (FPI) Ministerstwa Nauki i Innowacji (MICINN, Hiszpania).

Top