Kategoria

Ciekawe Artykuły

1 Testy
Dlaczego poziom TSH w tyreotropinie jest obniżony
2 Przysadka mózgowa
Niska prolaktyna u kobiet: przyczyny, objawy, leczenie i zapobieganie
3 Krtań
Najzdrowsze i najbardziej szkodliwe dla tarczycy pokarmy
4 Jod
Kto usunął tarczycę
5 Jod
Terapia insulinowa
Image
Główny // Krtań

Nowoczesne technologie otrzymywania insuliny do leczenia cukrzycy


Cukrzyca (DM) jest jedną z najpoważniejszych i najbardziej rozpowszechnionych chorób metabolicznych. Według statystyk co 10-15 lat podwaja się liczba osób chorych na cukrzycę na świecie.

Choroba negatywnie wpływa na jakość życia. Pacjent stale odczuwa suchość w ustach i pragnienie, dlatego musi spożywać duże ilości płynów. W rezultacie rozwija się częste i obfite oddawanie moczu. Osoba odczuwa zwiększony apetyt. Skóra staje się sucha, pojawiają się na niej krosty. Skurcze mięśni łydek są częste.

Z biegiem czasu dochodzi do uszkodzeń serca i naczyń krwionośnych, nerwów obwodowych, siatkówki, nerek, powstawania owrzodzeń troficznych (stopa cukrzycowa), gwałtownie wzrasta ryzyko zapadnięcia w śpiączkę cukrzycową.

Rodzaje chorób i ich przyczyny

SD ma dwa główne typy:

  • pierwszy,
  • druga.

Pierwszy typ rozwija się najczęściej w młodym wieku (do 30 lat). Wiąże się to z niedostatecznym wydzielaniem hormonu insuliny, który jest wytwarzany przez trzustkę (PZh). Spadek produkcji hormonów następuje z powodu uszkodzenia komórek β wysepek Langerhansa w trzustce. Uszkadzają się w wyniku autoimmunologicznej reakcji organizmu na niektóre infekcje wirusowe (zapalenie wątroby, różyczka, świnka) lub toksyczne działanie pestycydów, nitrozoamin, leków itp..

Cukrzyca typu 2 zwykle rozpoczyna się po czterdziestce. W takim przypadku poziom hormonu we krwi może być normalny lub nawet przekraczać normę, ale komórki organizmu okazują się na niego odporne. Istnieje wiele przyczyn cukrzycy typu 2 (predyspozycje dziedziczne, otyłość, chroniczny stres, systematyczne zaburzenia odżywiania itp.).

W przypadku obu typów cukrzycy we krwi stwierdza się wysoki poziom glukozy..

Leczenie

Współczesna medycyna nie wie, jak leczyć cukrzycę, więc tę przewlekłą chorobę trzeba będzie leczyć do końca życia. Terapia wspomagająca prowadzona jest w dwóch kluczowych obszarach:

  • przestrzeganie diety mającej na celu zwiększenie poziomu cukru we krwi,
  • przyjmowanie leków hormonalnych lub obniżających poziom cukru w ​​celu regulacji metabolizmu węglowodanów.

W przypadku cukrzycy typu 1 nazywana jest insulinozależną, dlatego niezbędna jest insulinoterapia.

W drugim przypadku (cukrzyca insulinoniezależna) kładzie się nacisk na dietę i leki obniżające poziom cukru. Insulinoterapia jest zalecana, gdy stosowanie leków obniżających poziom cukru jest nieskuteczne, rozwój kwasicy ketonowej i stan przedskórny. Insulinoterapia prowadzona jest również w przypadku współistniejących schorzeń (niewydolność wątroby i nerek, gruźlica, przewlekłe odmiedniczkowe zapalenie nerek).

Zdobywanie insuliny

Jest to hormon insuliny o charakterze peptydowym. Cząsteczka składa się z dwóch łańcuchów polipeptydowych. Pierwsza z nich (A) zawiera 21 reszt aminokwasowych, druga (B) - 30 reszt. Łańcuchy są połączone ze sobą dwoma mostkami dwusiarczkowymi.

Główną rolą hormonu jest regulacja metabolizmu węglowodanów. Hormon wzmaga przechodzenie glukozy przez błony komórkowe i jej wykorzystanie przez tkanki, sprzyja przemianie w glikogen w wątrobie. Hamuje również rozkład glikogenu do glukozy i jego syntezę z aminokwasów i kwasów tłuszczowych.

Oprócz węglowodanów hormon ten bierze udział w metabolizmie białek i tłuszczów.

Po raz pierwszy w historii ludzkości próbowali leczyć cukrzycę w 1922 r. Hormonem izolowanym z trzustki cieląt. Za drugim razem eksperyment zakończył się sukcesem.

Obecnie istnieją dwie metody produkcji przemysłowej leków dla diabetyków:

  • enzymatyczne przetwarzanie insuliny wieprzowej,
  • Inżynieria genetyczna.

Hormon świński różni się od ludzkiego tylko jednym aminokwasem - zamiast treoniny występuje alanina. Dlatego, aby nadać mu ludzką strukturę, przeprowadza się chemiczną modyfikację surowców zwierzęcych. W trakcie reakcji chemicznej następuje rozszczepienie alaniny i dodanie treoniny.

W metodzie inżynierii genetycznej do uwolnienia produktu wykorzystuje się mikroorganizmy modyfikowane genetycznie (bakterie, drożdże). Istnieją dwie możliwości wytwarzania podobnej insuliny.

  1. Pierwsza opcja polega na zastosowaniu dwóch szczepów mikroorganizmu. Każdy ze szczepów syntetyzuje jedną nić cząsteczki DNA. Następnie oba łańcuchy są połączone, po czym z roztworu uwalniane są aktywne formy insuliny..
  2. Istotą drugiej opcji jest to, że mikroorganizm najpierw wytwarza proinsulinę. Po leczeniu enzymami proinsulina przekształca się w aktywny hormon.

Preparaty insulinowe, jeśli nie są odpowiednio oczyszczone, mogą zawierać różne zanieczyszczenia, które mogą powodować niepożądane skutki uboczne.

Zanieczyszczenia te obejmują proinsulinę, białka, glukagon itp. Nowoczesne technologie oczyszczania, pod warunkiem ich przestrzegania, pozwalają na produkcję insulin oczyszczonych (mono-pikowych) i wysoko oczyszczonych (jednoskładnikowych, skrystalizowanych).

Czas trwania klasyfikacji narażenia

Według tego kryterium wyróżnia się preparaty insulinowe:

ultrakrótka akcja (UKD),

  • krótka płyta CD),
  • środek (SD),
  • długoterminowe (DD),
  • połączone działanie.

Jak wiesz, wydzielanie insuliny zmienia się normalnie, tj. w ciągu dnia jest produkowany nierównomiernie. Rozróżnij tło (podstawową) i stymulowaną produkcję hormonów. Podstawowy to taki, który istnieje w organizmie bez wpływu zewnętrznych bodźców na uwolnienie hormonu, na przykład spożycie glukozy. Jego rola polega na tym, że zmniejsza:

  • podstawowe uwalnianie glukozy przez wątrobę,
  • cukier na czczo,
  • poziomy wolnych kwasów tłuszczowych.

Leki KD i UKD zastępują insulinę, która jest wydzielana przez trzustkę w odpowiedzi na bodźce zewnętrzne. Leki DM i DD powodują wydzielanie tła. Połączone formuły łączą oba działania.

Insuliny UKD

Po podaniu podskórnym (s / c) leku UKD efekt redukcji cukru pojawia się szybko, średnio po kwadransie. Zawartość hormonu osiąga swój szczyt w ciągu jednej do trzech godzin. Czas działania nie przekracza pięciu godzin. Leki te obejmują insulinę lispro, aspart, glulizynę.

Lispro jest rekombinowanym DNA analogiem ludzkiego hormonu, otrzymanym przez przegrupowanie dwóch aminokwasów w cząsteczce. Jest sprzedawany pod znakiem towarowym „Humalog”.

Aby uzyskać aspart, usuwa się aminokwas prolinę, a zamiast tego wprowadza się kwas asparaginowy. Lek jest sprzedawany pod nazwą „NovoRapid Penfill” itp..

W produkcji glulizyny asparagina (aminokwas) jest zastępowana aminokwasem lizyną, a lizyna w innej pozycji jest zastępowana kwasem glutaminowym. Znak towarowy - „Apidra”.

Insuliny UKD można stosować bezpośrednio przed posiłkami.

Insulins KD

Insuliny te nazywane są również insulinami rozpuszczalnymi, ponieważ są roztworami buforowymi o obojętnym pH (6,6-8). Z reguły stosuje się je w warunkach szpitalnych, kiedy wymagane jest szybkie obniżenie zawartości glukozy w śpiączce cukrzycowej i przedkomorze, a także przy ustalaniu optymalnej dawki dla pacjenta..

Efekt po wstrzyknięciu podskórnym pojawia się po 30 minutach, maksymalne działanie osiąga po 120 minutach i utrzymuje się około sześciu godzin. Preparaty KD podaje się również dożylnie i domięśniowo. Insuliny rozpuszczalne produkowane są w następujących typach:

inżynieria genetyczna człowieka,

  • ludzki półsyntetyczny,
  • jednoskładnikowy wieprzowina.
  • Pierwszy typ obejmuje „Humulin Regular” itp..

Środki półsyntetyczne obejmują „Biosulinę R” itp..

Lista jednoskładnikowych przetworów wieprzowych obejmuje „Actrapid MS” itp..

Insulins SD

Są wchłaniane wolniej niż poprzednie leki, dzięki czemu działają dłużej. Efekt terapeutyczny po podaniu pojawia się po około 90-120 minutach, utrzymuje się od ośmiu do dwunastu godzin.

Leki te zawierają przedłużacz - protaminę (białko pochodzące z mleka ryb) lub cynk. Insulina NPH (izofan, obojętna protamina Hagedorna) jest zawiesiną protaminy i insuliny.

Insulina izofan jest ludzka, półsyntetyczna i zmodyfikowana genetycznie, a także wieprzowa. Leki są sprzedawane pod następującymi markami: „Monodar B”, „Gansulin N”, „Biosulin N” itp..

Zawiesinę związku insuliny i cynku można kupić pod nazwą „Monotard MS”.

Insulins DD

Należą do nich glargine (Lantus) i detemir (Levemir Penfill itp.).

Glargin jest wytwarzany przez dwie przemiany cząsteczki hormonu. W łańcuchu A aspartyna w pozycji 21 jest zastąpiona glicyną, w łańcuchu B reszty argininy są przyłączone do C-końca.

Detemir jest wytwarzany metodą biotechnologii rekombinacji DNA przy użyciu jednokomórkowych mikroskopijnych grzybów z klasy Saccharomycetes.

Czas ekspozycji na te leki może wynosić do 36 godzin. Efekt zaczyna się po aplikacji po czterech do ośmiu godzinach.

Leki te nie mają wyraźnego szczytu działania, tj. okres czasu, w którym we krwi pacjenta obserwuje się maksymalne stężenie hormonu. Podobny efekt uzyskuje się dzięki uwalnianiu substancji czynnej do krwi ze stałą szybkością..

Takie leki są wygodne, ponieważ pozwalają zapewnić kontrolę glikemii w ciągu dnia poprzez jeden zastrzyk. Leki produkowane są w postaci zawiesin, które podaje się domięśniowo lub podskórnie.

Preparatów DD nie stosuje się, gdy pacjent jest w prekomie lub śpiączce. Mają kwaśne pH, więc nie można ich stosować razem z lekami KD, które mają neutralną kwasowość..

Połączone leki

Leki to zawiesiny, które składają się z insuliny KD i SD. Ta kombinacja pozwala przetrwać jednym zastrzykiem, jeśli istnieje potrzeba użycia dwóch rodzajów leków.

Leki dwufazowe dają efekt hipoglikemiczny 30 minut po wstrzyknięciu pod skórę. Czas trwania efektu sięga dwudziestu godzin. Leki te są sprzedawane pod nazwami Biogulin 70/30 itd..

Komponenty wspierające

Oprócz substancji czynnej preparaty insuliny zawierają różne elementy pomocnicze. Nie są terapeutyczne, ale technologiczne..

Obejmują one:

  • przedłużacze,
  • składniki przeciwdrobnoustrojowe,
  • stabilizatory.

Pierwsze mają na celu zwiększenie czasu działania składnika aktywnego.

Substancje przeciwdrobnoustrojowe przedłużają żywotność leku, zapobiegając rozwojowi mikroorganizmów.

Stabilizatory utrzymują stały poziom kwasowości leku.

Kompleks zastosowanych substancji dodatkowych nie jest taki sam w różnych preparatach.

Insulina jest nieoceniona w pomocy diabetykom. Ale musi być poprawnie nałożony. Dawkowanie leku przeprowadza lekarz, biorąc pod uwagę indywidualne cechy stanu pacjenta (poziom glukozy, aktywność fizyczna człowieka, spożycie kalorii, odpowiedź organizmu na insulinę itp.). Przedawkowanie leku jest niebezpieczne, ponieważ zawartość glukozy we krwi może gwałtownie spaść, w wyniku czego dana osoba grozi zapadnięciem w śpiączkę hipoglikemiczną.

Więcej informacji na temat produkcji insuliny można znaleźć w filmie.

Możesz dowiedzieć się, jak prawidłowo wykonywać zastrzyki insuliny z filmu.

Z czego zrobiona jest insulina dla diabetyków: nowoczesne metody produkcji i produkcji

Insulina to hormon odgrywający kluczową rolę w normalnym funkcjonowaniu organizmu człowieka. Jest wytwarzany przez komórki trzustki i sprzyja wchłanianiu glukozy, która jest głównym źródłem energii i głównym pokarmem dla mózgu..

Ale czasami, z tego czy innego powodu, wydzielanie insuliny w organizmie jest znacznie zmniejszone lub całkowicie ustaje, jak być i jak pomóc. Prowadzi to do poważnych zaburzeń metabolizmu węglowodanów i rozwoju tak groźnej choroby jak cukrzyca..

Bez szybkiego i odpowiedniego leczenia choroba ta może prowadzić do poważnych konsekwencji, w tym utraty wzroku i kończyn. Jedynym sposobem zapobiegania rozwojowi powikłań jest regularne wstrzykiwanie sztucznie uzyskanej insuliny..

Ale z czego składa się insulina dla diabetyków i jak wpływa na organizm pacjenta? Te pytania są interesujące dla wielu osób, u których zdiagnozowano cukrzycę. Aby to zrozumieć, należy wziąć pod uwagę wszystkie metody otrzymywania insuliny..

Odmiany

Nowoczesne preparaty insuliny różnią się w następujący sposób:

  • Źródło pochodzenia;
  • Czas trwania działania;
  • pH roztworu (kwaśne lub obojętne);
  • Obecność w składzie konserwantów (fenol, krezol, fenol-krezol, metyloparaben);
  • Stężenie insuliny - 40, 80, 100, 200, 500 U / ml.

Znaki te wpływają na jakość leku, jego koszt i stopień wpływu na organizm..

Źródła

W zależności od źródła odbioru preparaty insuliny dzielą się na dwie główne grupy:

Zwierząt. Otrzymywane są z trzustki bydła i świń. Mogą być niebezpieczne, ponieważ często powodują poważne reakcje alergiczne. Dotyczy to zwłaszcza insuliny bydlęcej, która zawiera trzy nietypowe dla człowieka aminokwasy. Insulina wieprzowa jest bezpieczniejsza, ponieważ różni się tylko jednym aminokwasem. Dlatego jest częściej stosowany w leczeniu cukrzycy..

Człowiek. Są one dwojakiego rodzaju: analogiczne do ludzkiej lub półsyntetyczne, otrzymywane z insuliny świńskiej w wyniku transformacji enzymatycznej oraz ludzkie lub rekombinowane DNA, które są produkowane przez bakterie E. coli dzięki osiągnięciom inżynierii genetycznej. Te preparaty insuliny są całkowicie identyczne z hormonem wytwarzanym przez ludzką trzustkę..

Obecnie insulina pochodzenia ludzkiego i zwierzęcego jest szeroko stosowana w leczeniu cukrzycy. Współczesna produkcja insuliny zwierzęcej zakłada najwyższy stopień oczyszczenia leku.

Pomaga to pozbyć się niechcianych zanieczyszczeń, takich jak proinsulina, glukagon, somatostatyna, białka, polipeptydy, które mogą powodować poważne skutki uboczne..

Za najlepszy lek pochodzenia zwierzęcego uważa się nowoczesną insulinę mono-szczytową, czyli wytwarzaną z wydzielaniem „szczytowej” insuliny.

Czas trwania działania

Produkcja insuliny odbywa się za pomocą różnych technologii, co pozwala na uzyskanie leków o różnym czasie działania, a mianowicie:

  • ultrakrótkie działanie;
  • krótka akcja;
  • przedłużone działanie;
  • średni czas działania;
  • długo działające;
  • połączone działanie.

Insuliny o ultrakrótkim działaniu. Te preparaty insuliny różnią się tym, że zaczynają działać natychmiast po wstrzyknięciu i osiągają maksimum w ciągu 60-90 minut. Ich całkowity czas działania nie przekracza 3-4 godzin..

Istnieją dwa główne typy insuliny o ultra krótkim czasie działania - Lizpro i Aspart. Uzyskanie insuliny Lizpro odbywa się poprzez przegrupowanie dwóch reszt aminokwasowych w cząsteczce hormonu, a mianowicie lizyny i proliny.

Dzięki takiej modyfikacji cząsteczki można uniknąć tworzenia się heksamerów i przyspieszyć ich rozkład na monomery, co oznacza poprawę wchłaniania insuliny. Pozwala to uzyskać preparat insulinowy, który dostaje się do krwi pacjenta trzy razy szybciej niż naturalna insulina ludzka..

Inną bardzo krótko działającą insuliną jest Aspart. Metody otrzymywania insuliny Asparta są pod wieloma względami podobne do produkcji Lispro, tylko w tym przypadku prolinę zastępuje ujemnie naładowany kwas asparaginowy.

Podobnie jak Lispro, Aspart szybko rozkłada się na monomery i dlatego jest prawie natychmiast wchłaniany do krwi. Wszystkie ultrakrótko działające preparaty insuliny można podawać bezpośrednio przed posiłkami lub bezpośrednio po ich zażyciu..

Insuliny krótko działające. Te insuliny są roztworami buforowymi o obojętnym pH (6,6 do 8,0). Zaleca się je podawać podskórnie jako insulinę, ale w razie potrzeby można stosować zastrzyki domięśniowe lub zakraplacze.

Te preparaty insuliny zaczynają działać w ciągu 20 minut po wejściu do organizmu. Ich działanie trwa stosunkowo krótko - nie dłużej niż 6 godzin, a maksymalne osiąga po 2 godzinach.

Insuliny krótko działające są produkowane głównie do leczenia pacjentów z cukrzycą w warunkach szpitalnych. Skutecznie pomagają pacjentom ze śpiączką cukrzycową i napadową. Ponadto pozwalają najdokładniej określić wymaganą dla pacjenta dawkę insuliny..

Insuliny o średnim działaniu. Leki te rozpuszczają się znacznie gorzej niż krótko działające insuliny. Dlatego wolniej dostarczają krew, co znacznie zwiększa ich działanie hipoglikemiczne..

Uzyskanie insuliny o średnim czasie działania uzyskuje się poprzez wprowadzenie do ich składu specjalnego przedłużacza - cynku lub protaminy (izofan, protafan, basal).

Takie preparaty insuliny są dostępne w postaci zawiesin, z pewną ilością kryształów cynku lub protaminy (najczęściej protamina Hagedorn i izofan). Przedłużacze znacząco wydłużają czas wchłaniania leku z tkanki podskórnej, co znacząco wydłuża czas przenikania insuliny do krwi.

Insuliny długo działające. Jest to najnowocześniejsza produkcja insuliny, która stała się możliwa dzięki rozwojowi technologii rekombinacji DNA. Pierwszym długo działającym lekiem insulinowym był Glargin, który jest dokładnym analogiem hormonu wytwarzanego przez ludzką trzustkę..

W tym celu przeprowadza się złożoną modyfikację cząsteczki insuliny, polegającą na zastąpieniu asparaginy glicyną, a następnie dodaniu dwóch reszt argininy.

Glargin jest produkowany w postaci przezroczystego roztworu o charakterystycznym kwaśnym pH 4. Takie pH umożliwia stabilizację heksamerów insuliny, a tym samym zapewnia długotrwałe i przewidywalne wchłanianie leku do krwi pacjenta. Jednak ze względu na kwaśne pH nie zaleca się łączenia preparatu Glargin z krótko działającymi insulinami, które na ogół mają neutralne pH..

Większość preparatów insulinowych ma tzw. „Szczyt działania”, po osiągnięciu którego obserwuje się najwyższe stężenie insuliny we krwi pacjenta. Jednak główną cechą Glargina jest to, że nie ma on oczywistego szczytu akcji..

Wystarczy jedno wstrzyknięcie leku dziennie, aby zapewnić pacjentowi niezawodną, ​​wolną od szczytów kontrolę glikemii przez następne 24 godziny. Osiąga się to dzięki temu, że Glargin wchłania się z tkanki podskórnej z jednakową szybkością przez cały okres działania.

Leki insulinowe długo działające są produkowane w różnych formach i mogą wywoływać u pacjenta efekt hipoglikemiczny do 36 godzin z rzędu. Pomaga to znacznie zmniejszyć liczbę wstrzyknięć insuliny dziennie, a tym samym znacznie ułatwia życie osobom chorym na cukrzycę..

Należy zauważyć, że Glargin jest zalecany wyłącznie do wstrzyknięć podskórnych i domięśniowych. Ten lek nie jest odpowiedni do leczenia stanów śpiączki lub stanu przedśpiączkowego u pacjentów z cukrzycą.

Połączone leki. Leki te są dostępne w postaci zawiesiny, która zawiera krótko działający obojętny roztwór insuliny i insuliny o średnim działaniu z izofanem.

Takie leki pozwalają na wstrzyknięcie do organizmu insuliny o różnym czasie działania za jednym zastrzykiem, co oznacza uniknięcie dodatkowych zastrzyków.

Środki dezynfekujące

Dezynfekcja preparatów insulinowych ma ogromne znaczenie dla bezpieczeństwa pacjenta, ponieważ są one wstrzykiwane do jego organizmu i przenoszone wraz z krwią do wszystkich narządów wewnętrznych i tkanek..

Niektóre substancje mają określone działanie bakteriobójcze, które są dodawane do składu insuliny nie tylko jako środek dezynfekujący, ale także jako konserwanty. Należą do nich krezol, fenol i parabenzoesan metylu. Ponadto wyraźne działanie przeciwbakteryjne jest również charakterystyczne dla jonów cynku, które są częścią niektórych roztworów insuliny..

Wielopoziomowa ochrona przed infekcją bakteryjną, którą osiąga się poprzez dodanie konserwantów i innych środków antyseptycznych, zapobiega rozwojowi wielu poważnych powikłań. W końcu wielokrotne wstrzyknięcie igły strzykawki do fiolki z insuliną może spowodować zakażenie leku patogennymi bakteriami..

Jednak bakteriobójcze właściwości roztworu pomagają niszczyć szkodliwe mikroorganizmy i zapewniają bezpieczeństwo dla pacjenta. Z tego powodu osoby chore na cukrzycę mogą używać tej samej strzykawki do wstrzyknięć podskórnych insuliny do 7 razy z rzędu..

Kolejną zaletą obecności konserwantów w składzie insuliny jest brak konieczności dezynfekcji skóry przed wstrzyknięciem. Ale jest to możliwe tylko przy użyciu specjalnych strzykawek insulinowych wyposażonych w bardzo cienką igłę..

Należy podkreślić, że obecność konserwantów w insulinie nie wpływa negatywnie na właściwości leku i jest całkowicie bezpieczna dla pacjenta..

Wynik

Obecnie insulina otrzymywana zarówno z trzustki zwierzęcej, jak i nowoczesnych metod inżynierii genetycznej jest szeroko stosowana do wytwarzania wielu leków..

Najbardziej preferowane do codziennej insulinoterapii są wysoce oczyszczone rekombinowane ludzkie insuliny DNA, które charakteryzują się najniższą antygenowością, a zatem praktycznie nie wywołują reakcji alergicznych. Ponadto preparaty na bazie analogów insuliny ludzkiej charakteryzują się wysoką jakością i bezpieczeństwem..

Preparaty insulinowe sprzedawane są w szklanych butelkach o różnych pojemnościach, hermetycznie zamkniętych gumowymi korkami i pokrytych aluminiowym walcem. Ponadto można je kupić w specjalnych strzykawkach insulinowych, a także w długopisach, które są szczególnie wygodne dla dzieci..

Obecnie opracowywane są zasadniczo nowe formy preparatów insulinowych, które będą wprowadzane do organizmu drogą donosową, czyli przez błonę śluzową nosa..

Stwierdzono, że łącząc insulinę z detergentem można stworzyć preparat w postaci aerozolu, który osiągnąłby wymagane stężenie we krwi pacjenta tak szybko, jak przy wstrzyknięciu dożylnym. Ponadto opracowywane są nowsze doustne produkty insulinowe, które można przyjmować doustnie..

Do chwili obecnej te typy insulin są nadal na etapie opracowywania lub przechodzą niezbędne testy kliniczne. Jednak jest dość oczywiste, że w najbliższej przyszłości pojawią się preparaty insuliny, których nie trzeba będzie wstrzykiwać strzykawkami..

Najnowsze produkty insulinowe będą produkowane w postaci sprayów, które wystarczy rozpylić na błonę śluzową nosa lub ust, aby w pełni zaspokoić zapotrzebowanie organizmu na insulinę..

Z czego składa się insulina??

Różnice między różnymi rodzajami insuliny

Insulina to lek, który pomaga chorym na cukrzycę żyć pełnią życia. Obecnie rynek farmaceutyczny oferuje wiele leków dla diabetyków. Chociaż mają podobny efekt, nadal różnią się:

  • Równowaga kwasowo-zasadowa roztworu
  • Stężenie składnika aktywnego
  • Obecność dodatkowych składników
  • Źródło (produkcja insuliny odbywa się przy użyciu zasobów ludzkich lub surowców zwierzęcych)
  • Poziom czyszczenia.
  • Mechanizm działania (insuliny długotrwałe, średnio działające, krótko działające, ultra-krótko działające).

Należy pamiętać, że możliwe jest połączenie kilku leków. Dość problematyczne jest wykonanie połączonej formulacji krótko i długo działających wstrzyknięć zgodnie z zaleconym schematem terapeutycznym. Przyjmowanie tych leków ze sobą powinno odbywać się pod nadzorem lekarza..

Dowiedz się więcej o rodzajach insuliny tutaj.

Źródła pozyskiwania hormonu

Produkcja insuliny to złożony proces, którego głównym składnikiem jest:

  • Surowce pochodzenia zwierzęcego. Uzyskanie niezbędnych składników odbywa się w wyniku przetwarzania trzustki bydła i świń. U bydła istnieją trzy „niepotrzebne” aminokwasy, które strukturalnie różnią się od ludzkich. Dlatego mogą wywoływać rozwój uporczywych alergii. Hormon trzustki wieprzowej różni się tylko 1 aminokwasem od budowy człowieka, dlatego jest uważany za bezpieczniejszy. Im lepiej oczyszczony jest produkt biologiczny, tym mniej wywoła negatywne reakcje..
  • Zasoby ludzkie. Lek z tej grupy jest wytwarzany przy użyciu bardzo skomplikowanych technologii. Kilka firm farmaceutycznych znalazło sposób na wytwarzanie insuliny przy użyciu określonych bakterii. Dość powszechne są również metody transformacji enzymatycznej do produkcji półsyntetycznych środków hormonalnych. Istnieje inna technologia, która polega na zastosowaniu innowacyjnej metody w inżynierii genetycznej, jej wynikiem jest produkcja specjalnych związków rekombinowanych DNA z insuliną.

Jak dostałeś leki na bazie insuliny?

Nie każdy pacjent wie dokładnie, jak pozyskuje się insulinę, w tym procesie ważny jest sam rodzaj surowca i stopień jego oczyszczenia. Fundusze pozyskiwane z produktów pochodzenia zwierzęcego są dziś uważane za przestarzałe, ponieważ są wytwarzane przy użyciu starej technologii. Leki te nie są wysokiej jakości, ponieważ komponenty nie są poddawane głębokiemu czyszczeniu..

Pierwsze leki zawierające insulinę były raczej słabo tolerowane, ponieważ zawierały proinsulinę. Zastrzyki z takim środkiem hormonalnym wywoływały różne działania niepożądane u chorych dzieci, a także u pacjentów w podeszłym wieku. Później, dzięki udoskonaleniu technologii oczyszczania, udało się usunąć z roztworu proinsulinę. Ze względu na rozwój rozległych objawów ubocznych konieczne było całkowite zaniechanie stosowania insuliny bydlęcej.

Do tej pory ulepszone leki nie zawierają niepożądanych zanieczyszczeń. Wśród leków pochodzenia zwierzęcego jednym z najlepszych jest preparat monopijny, wytwarzany z wytworzeniem tzw. „Szczytu” substancji hormonalnej.

Rola zaróbek

Produkcja jakiegokolwiek produktu farmaceutycznego nie odbywa się bez użycia substancji pomocniczych.

Leki insulinowe mogą obejmować:

  • Komponenty o właściwościach dezynfekujących
  • Składniki zapewniające przedłużenie ekspozycji
  • Substancje stabilizujące kwasowość roztworu.

Dzięki zastosowaniu dodatkowych składników możliwe jest poprawienie właściwości chemicznych leku i osiągnięcie wysokiego poziomu oczyszczenia.

Lek zawierający insulinę powinien nie tylko utrzymywać optymalny poziom cukru we krwi pacjenta, ale także nie szkodzić innym narządom, a także tkankom ludzkiego ciała..

Należy zaznaczyć, że insulinoterapia przy użyciu nowoczesnych leków przebiega bez poważnych komplikacji. Lekarz prowadzący pomoże Ci wybrać niezbędny lek i optymalny schemat. W przyszłości może być konieczne przejście na stosowanie innego leku w związku z wystąpieniem działań niepożądanych.

Insuliny

MD, prof. Dr Lobanova E.G. Chekalina N.D.

Insulina (z łac. Insula - islet) jest hormonem białkowo-peptydowym wytwarzanym przez komórki β wysepek Langerhansa w trzustce. W warunkach fizjologicznych w komórkach β insulina powstaje z preproinsuliny, jednołańcuchowego białka prekursorowego, składającego się ze 110 reszt aminokwasowych. Po przejściu przez błonę szorstkiej retikulum endoplazmatycznego, peptyd sygnałowy złożony z 24 aminokwasów jest odcinany z preproinsuliny i powstaje proinsulina. Długi łańcuch proinsuliny w aparacie Golgiego jest upakowany w granulki, w których w wyniku hydrolizy cztery zasadowe reszty aminokwasowe są rozszczepiane do insuliny i C-końcowego peptydu (fizjologiczna funkcja peptydu C jest nieznana).

Cząsteczka insuliny składa się z dwóch łańcuchów polipeptydowych. Jedna z nich zawiera 21 reszt aminokwasowych (łańcuch A), druga - 30 reszt aminokwasowych (łańcuch B). Łańcuchy są połączone dwoma mostkami dwusiarczkowymi. Trzeci mostek dwusiarczkowy jest utworzony w łańcuchu A. Całkowita masa cząsteczkowa cząsteczki insuliny wynosi około 5700. Sekwencja aminokwasów insuliny jest uważana za konserwatywną. Większość gatunków ma jeden gen insuliny, który koduje jedno białko. Wyjątkiem są szczury i myszy (mają dwa geny insuliny), tworzą dwie insuliny, różniące się dwiema resztami aminokwasowymi łańcucha B.

Podstawowa struktura insuliny w różnych gatunkach biologicznych, m.in. u różnych ssaków jest nieco inny. Najbardziej zbliżona do budowy insuliny ludzkiej jest insulina świńska, która różni się od insuliny ludzkiej jednym aminokwasem (zawiera resztę alaniny w łańcuchu B zamiast reszty aminokwasowej treoniny). Insulina bydlęca różni się od insuliny ludzkiej trzema resztami aminokwasowymi.

Odniesienie historyczne. W 1921 roku Frederick G. Bunting i Charles G. Best, pracujący w laboratorium Johna J. R. McLeoda na Uniwersytecie w Toronto, wyodrębnili ekstrakt z trzustki (później stwierdzono, że zawiera on amorficzną insulinę), który obniżył poziom glukozy we krwi u psów. z eksperymentalną cukrzycą. W 1922 r. Pierwszemu choremu, 14-letniemu Leonardowi Thompsonowi z cukrzycą podano ekstrakt z trzustki i tym samym uratowano mu życie. W 1923 roku James B. Collip opracował metodę oczyszczania ekstraktu wydzielanego z trzustki, która później umożliwiła otrzymanie aktywnych ekstraktów z trzustki świń i bydła, dając powtarzalne wyniki. W 1923 roku Bunting i McLeod otrzymali Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny za odkrycie insuliny. W 1926 roku J. Abel i V. Du Vigno otrzymali insulinę w postaci krystalicznej. W 1939 r. Insulina została po raz pierwszy zatwierdzona przez FDA (Food and Drug Administration). Frederick Sanger w pełni rozszyfrował sekwencję aminokwasów insuliny (1949–1954). W 1958 r. Sanger otrzymał Nagrodę Nobla za pracę nad rozszyfrowaniem struktury białek, zwłaszcza insuliny. W 1963 roku zsyntetyzowano sztuczną insulinę. Pierwsza rekombinowana ludzka insulina została zatwierdzona przez FDA w 1982 r. Ultrakrótko działający analog insuliny (insulina lispro) został zatwierdzony przez FDA w 1996 r..

Mechanizm akcji. W zdawaniu sobie sprawy z działania insuliny wiodącą rolę odgrywa jej oddziaływanie z określonymi receptorami zlokalizowanymi na błonie komórkowej oraz tworzenie kompleksu insulina-receptor. W połączeniu z receptorem insuliny insulina wnika do komórki, gdzie wpływa na fosforylację białek komórkowych i wyzwala liczne reakcje wewnątrzkomórkowe.

U ssaków receptory insuliny znajdują się na prawie wszystkich komórkach - zarówno na klasycznych komórkach docelowych insuliny (hepatocytach, miocytach, lipocytach), jak i na komórkach krwi, mózgu i gonad. Liczba receptorów na różnych komórkach waha się od 40 (erytrocyty) do 300 tysięcy (hepatocyty i lipocyty). Receptor insulinowy jest stale syntetyzowany i degradowany, a jego okres półtrwania wynosi 7–12 godzin.

Receptor insulinowy jest dużą transbłonową glikoproteiną składającą się z dwóch podjednostek α ​​o masie cząsteczkowej 135 kDa (każda zawierająca 719 lub 731 reszt aminokwasowych, w zależności od splicingu mRNA) i dwóch podjednostek β o masie cząsteczkowej 95 kDa (każda po 620 reszt aminokwasowych). Podjednostki są połączone wiązaniami disiarczkowymi i tworzą heterotetrameryczną strukturę β-α-α-β. Podjednostki alfa są zlokalizowane na zewnątrzkomórkowo i zawierają miejsca wiązania insuliny, będące rozpoznawalną częścią receptora. Podjednostki beta tworzą domenę transbłonową, mają aktywność kinazy tyrozynowej i pełnią funkcję konwersji sygnału. Wiązanie się insuliny z podjednostkami α receptora insuliny prowadzi do pobudzenia aktywności kinazy tyrozynowej podjednostek β przez autofosforylację ich reszt tyrozynowych, agregację α, β-heterodimerów i szybką internalizację kompleksów hormon-receptor. Aktywowany receptor insuliny wyzwala kaskadę reakcji biochemicznych, m.in. fosforylacja innych białek wewnątrz komórki. Pierwsza z tych reakcji to fosforylacja czterech białek zwanych substratami receptora insuliny, IRS-1, IRS-2, IRS-3 i IRS-4.

Farmakologiczne działanie insuliny. Insulina wpływa na prawie wszystkie narządy i tkanki. Jednak jego głównym celem są wątroba, mięśnie i tkanka tłuszczowa..

Insulina endogenna jest najważniejszym regulatorem metabolizmu węglowodanów, insulina egzogenna jest swoistym środkiem redukującym cukier. Wpływ insuliny na metabolizm węglowodanów wynika z faktu, że nasila ona transport glukozy przez błonę komórkową i jej wykorzystanie przez tkanki, sprzyja przemianie glukozy w glikogen w wątrobie. Insulina hamuje również endogenną produkcję glukozy poprzez hamowanie glikogenolizy (rozpadu glikogenu do glukozy) i glukoneogenezy (synteza glukozy ze źródeł niewęglowodanowych, takich jak aminokwasy, kwasy tłuszczowe). Oprócz hipoglikemii insulina ma szereg innych skutków.

Wpływ insuliny na metabolizm tłuszczów przejawia się hamowaniem lipolizy, co prowadzi do zmniejszenia dostaw wolnych kwasów tłuszczowych do krwiobiegu. Insulina przeszkadza w tworzeniu ciał ketonowych w organizmie. Insulina nasila syntezę kwasów tłuszczowych i ich późniejszą estryfikację.

Insulina bierze udział w metabolizmie białek: zwiększa transport aminokwasów przez błonę komórkową, stymuluje syntezę peptydów, ogranicza zużycie białka przez tkanki, hamuje przemianę aminokwasów w ketokwasy.

Działaniu insuliny towarzyszy aktywacja lub hamowanie szeregu enzymów: pobudza się syntetaza glikogenu, dehydrogenaza pirogronianowa, heksokinaza, hamuje lipazy (zarówno hydrolizujące lipidy tkanki tłuszczowej, jak i lipazę lipoproteinową, co zmniejsza „zmętnienie” surowicy krwi po spożyciu pokarmów bogatych w tłuszcze).

W fizjologicznej regulacji biosyntezy i wydzielania insuliny przez trzustkę główną rolę odgrywa stężenie glukozy we krwi: wraz ze wzrostem jej zawartości zwiększa się wydzielanie insuliny, a wraz ze spadkiem zwalnia. Oprócz glukozy na wydzielanie insuliny wpływają elektrolity (zwłaszcza jony Ca 2+), aminokwasy (w tym leucyna i arginina), glukagon, somatostatyna.

Farmakokinetyka. Preparaty insuliny podaje się podskórnie, domięśniowo lub dożylnie (dożylnie podaje się tylko insuliny krótko działające i tylko w przypadku cukrzycy i śpiączki cukrzycowej). Nie można wprowadzić / w zawiesinie insuliny. Temperatura wstrzykniętej insuliny powinna być równa temperaturze pokojowej, ponieważ zimna insulina jest wchłaniana wolniej. Najbardziej optymalnym sposobem ciągłej insulinoterapii w praktyce klinicznej jest podawanie podskórne.

Stopień wchłaniania i początek działania insuliny zależą od miejsca wstrzyknięcia (zwykle insulina jest wstrzykiwana w brzuch, uda, pośladki, ramiona), dawki (objętości wstrzykniętej insuliny), stężenia insuliny w preparacie itp..

Szybkość wchłaniania insuliny do krwi z miejsca wstrzyknięcia podskórnego zależy od wielu czynników - rodzaju insuliny, miejsca wstrzyknięcia, miejscowego przepływu krwi, miejscowej aktywności mięśni, ilości wstrzykniętej insuliny (zaleca się nie wstrzyknąć więcej niż 12-16 j. Leku w jedno miejsce). Insulina przedostaje się do krwiobiegu najszybciej z tkanki podskórnej przedniej ściany jamy brzusznej, wolniej z okolicy barku, przedniej części uda, a jeszcze wolniej z okolicy podłopatkowej i pośladków. Wynika to ze stopnia unaczynienia podskórnej tkanki tłuszczowej wymienionych obszarów. Profil działania insuliny podlega znacznym fluktuacjom zarówno między różnymi osobami, jak iw obrębie tej samej osoby..

We krwi insulina wiąże się z globulinami alfa i beta, zwykle 5-25%, ale wiązanie może wzrosnąć w trakcie leczenia z powodu pojawienia się przeciwciał w surowicy (wytwarzanie przeciwciał przeciwko egzogennej insulinie prowadzi do insulinooporności; przy stosowaniu nowoczesnych wysoko oczyszczonych leków insulinooporność występuje rzadko ). T1/2 z krwi jest mniej niż 10 min. Większość insuliny, która dostaje się do krwiobiegu, ulega proteolitycznej degradacji w wątrobie i nerkach. Jest szybko wydalany z organizmu przez nerki (60%) i wątrobę (40%); mniej niż 1,5% jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.

Obecnie stosowane preparaty insuliny różnią się na wiele sposobów, m.in. ze względu na źródło pochodzenia, czas działania, pH roztworu (kwaśne i obojętne), obecność konserwantów (fenol, krezol, fenol-krezol, metyloparaben), stężenie insuliny - 40, 80, 100, 200, 500 U / ml.

Klasyfikacja. Insuliny są zwykle klasyfikowane według pochodzenia (analogi insuliny bydlęcej, świńskiej, ludzkiej i ludzkiej) oraz czasu działania..

W zależności od źródła produkcji rozróżnia się insuliny pochodzenia zwierzęcego (głównie preparaty insuliny wieprzowej), półsyntetyczne preparaty insuliny ludzkiej (otrzymywane z insuliny wieprzowej metodą transformacji enzymatycznej), preparaty insuliny ludzkiej modyfikowane genetycznie (rekombinowane DNA, otrzymane metodą inżynierii genetycznej).

Do użytku medycznego insulinę pozyskiwano wcześniej głównie z trzustki bydlęcej, a następnie z trzustki świńskiej, gdyż insulina świńska jest bliższa insulinie ludzkiej. Ponieważ insulina bydlęca, która różni się od insuliny ludzkiej trzema aminokwasami, często wywołuje reakcje alergiczne, dziś praktycznie nie jest stosowana. Insulina wieprzowa, która różni się od insuliny ludzkiej jednym aminokwasem, jest mniej skłonna do wywoływania reakcji alergicznych. Przy niedostatecznym oczyszczeniu leki insulinowe mogą zawierać zanieczyszczenia (proinsulina, glukagon, somatostatyna, białka, polipeptydy), które mogą powodować różne reakcje uboczne. Nowoczesne technologie pozwalają na otrzymanie preparatów insuliny oczyszczonej (mono-pik - oczyszczonej chromatograficznie z wyodrębnieniem „piku” insuliny), wysoko oczyszczonej (jednoskładnikowej) i skrystalizowanej. Spośród preparatów insuliny pochodzenia zwierzęcego preferuje się insulinę monopową otrzymywaną z trzustki świń. Insulina otrzymana metodami inżynierii genetycznej w pełni odpowiada składowi aminokwasowemu insuliny ludzkiej.

Aktywność insuliny określa się metodą biologiczną (zdolność do obniżania stężenia glukozy we krwi królików) lub metodą fizykochemiczną (metodą elektroforezy na papierze lub chromatografii na papierze). Jedną jednostką działania lub jednostką międzynarodową jest aktywność 0,04082 mg krystalicznej insuliny. Trzustka ludzka zawiera do 8 mg insuliny (około 200 j.).

W zależności od czasu działania preparaty insuliny dzielą się na krótko i ultrakrótko działające - imitują normalne fizjologiczne wydzielanie insuliny przez trzustkę w odpowiedzi na stymulację, leki o średnim czasie działania oraz leki długo działające - symulują podstawowe (podstawowe) wydzielanie insuliny, a także leki złożone (łączą oba działania).

Wyróżnia się następujące grupy:

Insuliny o bardzo krótkim czasie działania (działanie hipoglikemiczne rozwija się 10–20 minut po podaniu podskórnym, szczyt działania występuje średnio po 1–3 godzinach, czas działania wynosi 3–5 godzin):

- insulina lispro (Humalog);

- insulina aspart (NovoRapid Penfill, NovoRapid FlexPen);

- insulina glulizynowa (Apidra).

Insuliny krótko działające (początek działania zwykle 30-60 minut, maksymalne działanie po 2-4 godzinach, czas działania do 6-8 godzin):

- rozpuszczalna insulina [ludzka inżynieria genetyczna] (Actrapid HM, Gensulin R, Rinsulin R, Humulin Regular);

- rozpuszczalne w insulinie [ludzka półsyntetyczna] (Biogulin R, Humodar R);

- insulina rozpuszczalna [jednoskładnikowy świński składnik] (Actrapid MS, Monodar, Monosuinsulin MK).

Preparaty insuliny o przedłużonym uwalnianiu - obejmują leki o średnim i długim czasie działania.

Insuliny o średnim czasie działania (początek po 1,5-2 godz.; szczyt po 3-12 godz.; czas trwania 8-12 godz.):

- insulina izofan [inżynieria genetyczna człowieka] (Biosulin N, Gansulin N, Gensulin N, Insuman Bazal GT, Insuran NPH, Protafan NM, Rinsulin NPH, Humulin NPH);

- insulina izofanowa [ludzka półsyntetyczna] (Biogulin N, Humodar B);

- izofan insuliny [jednoskładnikowy składnik świński] (Monodar B, Protafan MS);

- zawiesina związku insuliny i cynku (Monotard MS).

Insuliny długo działające (początek po 4-8 godzinach; szczyt po 8-18 godzinach; całkowity czas trwania 20-30 godzin):

- insulina glargine (Lantus);

- insulina detemir (Levemir Penfill, Levemir FlexPen).

Preparaty insulinowe o złożonym działaniu (leki dwufazowe) (działanie hipoglikemiczne rozpoczyna się 30 minut po podaniu podskórnym, osiąga maksimum po 2-8 godzinach i utrzymuje się do 18-20 godzin):

- dwufazowa insulina [ludzka półsyntetyczna] (Biogulin 70/30, Humodar K25);

- insulina dwufazowa [inżynieria genetyczna człowieka] (Gansulin30R, Gensulin M 30, Insuman Comb 25 GT, Mixtard 30 NM, Humulin M3);

- insulina aspart dwufazowa (NovoMix 30 Penfill, NovoMix 30 FlexPen).

Insuliny działające ultrakrótko są analogami insuliny ludzkiej. Wiadomo, że endogenna insulina w komórkach β trzustki, a także cząsteczki hormonów w wytwarzanych krótko działających roztworach insuliny są polimeryzowane i są heksamerami. Przy podaniu podskórnym postacie heksameryczne wchłaniają się powoli i nie można uzyskać maksymalnego stężenia hormonu we krwi, podobnego do tego u zdrowej osoby po jedzeniu. Pierwszym krótko działającym analogiem insuliny, który wchłania się z tkanki podskórnej 3 razy szybciej niż insulina ludzka, była insulina lispro. Insulina lispro jest pochodną insuliny ludzkiej otrzymywaną przez przegrupowanie dwóch reszt aminokwasowych w cząsteczce insuliny (lizyna i prolina w pozycjach 28 i 29 łańcucha B). Modyfikacja cząsteczki insuliny zakłóca tworzenie się heksamerów i zapewnia szybkie wejście leku do krwiobiegu. Niemal natychmiast po podaniu podskórnym do tkanek cząsteczki insuliny lispro w postaci heksamerów szybko dysocjują na monomery i dostają się do krwiobiegu. Inny analog insuliny, insulina aspart, został stworzony przez zastąpienie proliny w pozycji B28 ujemnie naładowanym kwasem asparaginowym. Podobnie jak insulina lispro, po podaniu s / c również szybko rozkłada się na monomery. W insulinie glulizynowej zastąpienie aminokwasu asparaginy insuliny ludzkiej w pozycji B3 lizyną i lizyną w pozycji B29 kwasem glutaminowym również sprzyja szybszemu wchłanianiu. Ultrakrótko działające analogi insuliny można podawać bezpośrednio przed lub po posiłku.

Insuliny krótkodziałające (zwane również insulinami rozpuszczalnymi) to roztwory buforowe o obojętnym pH (6,6-8,0). Przeznaczone są do wstrzyknięć podskórnych, rzadziej domięśniowych. W razie potrzeby podaje się je również dożylnie. Mają szybki i stosunkowo krótki efekt hipoglikemiczny. Efekt po wstrzyknięciu podskórnym występuje w ciągu 15–20 minut, osiąga maksimum po 2 godzinach; całkowity czas działania wynosi ok. 6 h. Stosowane są głównie w warunkach szpitalnych przy ustalaniu dawki insuliny potrzebnej pacjentowi, a także gdy potrzebny jest szybki (pilny) efekt - przy śpiączce cukrzycowej i przedkomorze. Z wprowadzeniem dożylnym T1/2 wynosi 5 minut, dlatego w przypadku cukrzycowej śpiączki ketonowej insulinę wstrzykuje się dożylnie. Preparaty insuliny krótko działającej są również stosowane jako środki anaboliczne i są zwykle przepisywane w małych dawkach (4-8 IU 1-2 razy dziennie).

Insuliny o średnim czasie działania są słabiej rozpuszczalne, wolniej wchłaniane z tkanki podskórnej, w wyniku czego działają dłużej. Długotrwały efekt tych leków uzyskuje się dzięki obecności specjalnego przedłużacza - protaminy (izofan, protafan, podstawa) lub cynku. Spowolnienie wchłaniania insuliny w preparatach zawierających zawiesinę związku cynkowego insuliny spowodowane jest obecnością kryształów cynku. Insulina NPH (neutralna protamina lub izofan Hagedorna) jest zawiesiną insuliny i protaminy (protaminy, białka izolowanego z mleka rybnego) w stosunku stechiometrycznym.

Insuliny długo działające obejmują insulinę glargine - analog insuliny ludzkiej otrzymywany metodą rekombinacji DNA - pierwszy preparat insuliny, który nie ma wyraźnego szczytu działania. Insulina glargine jest otrzymywana poprzez dwie modyfikacje cząsteczki insuliny: zastąpienie w pozycji 21 łańcucha A (asparaginy) glicyną i dodanie dwóch reszt argininy na C-końcu łańcucha B. Lek jest klarownym roztworem o pH 4. Kwaśne pH stabilizuje heksamery insuliny i zapewnia długotrwałe i przewidywalne wchłanianie leku z tkanki podskórnej. Jednak ze względu na kwaśne pH insuliny glargine nie można łączyć z insulinami krótko działającymi, które mają obojętne pH. Pojedyncza dawka insuliny glargine zapewnia 24-godzinną kontrolę glikemii bez szczytu. Większość preparatów insulinowych ma tzw. „Szczyt” działania, który następuje, gdy stężenie insuliny we krwi osiąga maksimum. Insulina glargine nie osiąga szczytu, ponieważ jest uwalniana do krwiobiegu w stosunkowo stałym tempie.

Preparaty insuliny długo działającej są dostępne w różnych postaciach dawkowania, które mają działanie hipoglikemiczne o różnym czasie trwania (od 10 do 36 godzin). Przedłużony efekt pozwala zmniejszyć liczbę codziennych zastrzyków. Zwykle produkowane są w postaci zawiesin podawanych wyłącznie podskórnie lub domięśniowo. W śpiączce cukrzycowej i stanach przedrakowych nie stosuje się leków o przedłużonym uwalnianiu.

Połączone preparaty insuliny to zawiesiny składające się z krótko działającej obojętnej rozpuszczalnej insuliny i insuliny izofanu (średni czas trwania) w określonych proporcjach. Ta kombinacja insulin o różnym czasie działania w jednym leku pozwala pacjentowi uratować pacjenta przed dwoma wstrzyknięciami przy osobnym stosowaniu leków.

Wskazania. Głównym wskazaniem do stosowania insuliny jest cukrzyca typu 1, ale pod pewnymi warunkami jest ona również przepisywana przy cukrzycy typu 2, m.in. z opornością na doustne leki hipoglikemizujące, z ciężkimi chorobami współistniejącymi, w przygotowaniu do zabiegów chirurgicznych, w śpiączce cukrzycowej, z cukrzycą u kobiet w ciąży. Insuliny krótko działające stosuje się nie tylko w cukrzycy, ale także w niektórych innych procesach patologicznych, np. Przy ogólnym ubytku (jako środek anaboliczny), furunculosis, tyreotoksykozie, przy chorobach żołądka (atonia, gastroptoza), przewlekłym zapaleniu wątroby, początkowych postaciach marskości wątroby, a także przy niektórych chorobach psychicznych (wprowadzenie dużych dawek insuliny - tzw. śpiączka hipoglikemiczna); bywa stosowany jako składnik roztworów „polaryzacyjnych” stosowanych w leczeniu ostrej niewydolności serca.

Insulina jest głównym lekiem specyficznym dla cukrzycy. Leczenie cukrzycy odbywa się według specjalnie opracowanych schematów przy użyciu preparatów insulinowych o różnym czasie działania. Wybór leku zależy od ciężkości i charakterystyki przebiegu choroby, ogólnego stanu pacjenta oraz szybkości wystąpienia i czasu trwania hipoglikemizującego działania leku..

Wszystkie preparaty insulinowe są stosowane pod warunkiem obowiązkowego przestrzegania diety z ograniczeniem wartości energetycznej żywności (od 1700 do 3000 kcal).

Przy ustalaniu dawki insuliny kierują się poziomem glikemii na czczo oraz w ciągu dnia, a także poziomem cukromoczu w ciągu dnia. Ostatecznego doboru dawki dokonuje się pod kontrolą zmniejszenia hiperglikemii, cukromoczu, a także ogólnego stanu pacjenta..

Przeciwwskazania. Insulina jest przeciwwskazana w chorobach i stanach związanych z hipoglikemią (na przykład insulinoma), w ostrych chorobach wątroby, trzustki, nerek, żołądka i dwunastnicy, niewyrównanych wadach serca, w ostrej niewydolności wieńcowej i niektórych innych chorobach.

Stosowanie w ciąży. Głównym lekiem stosowanym w leczeniu cukrzycy podczas ciąży jest insulinoterapia, która jest prowadzona pod ścisłym nadzorem. W cukrzycy typu 1 kontynuuje się leczenie insuliną. W przypadku cukrzycy typu 2 doustne leki hipoglikemiczne są anulowane i stosowana jest dieta.

Cukrzyca ciążowa (cukrzyca ciążowa) to zaburzenie metaboliczne węglowodanów, które po raz pierwszy pojawia się podczas ciąży. Cukrzyca ciążowa wiąże się ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności okołoporodowej, występowaniem wrodzonych wad rozwojowych oraz ryzykiem progresji cukrzycy po 5–10 latach od porodu. Leczenie cukrzycy ciążowej rozpoczyna się od terapii dietetycznej. Jeśli terapia dietetyczna jest nieskuteczna, stosuje się insulinę.

W przypadku pacjentek z cukrzycą już istniejącą lub ciążową ważne jest utrzymanie odpowiedniej regulacji metabolicznej przez cały okres ciąży. Zapotrzebowanie na insulinę może się zmniejszyć w pierwszym trymestrze ciąży i zwiększyć w II - III trymestrze. Podczas porodu i bezpośrednio po porodzie zapotrzebowanie na insulinę może się gwałtownie zmniejszyć (wzrasta ryzyko hipoglikemii). W takich przypadkach dokładne monitorowanie stężenia glukozy we krwi jest niezbędne..

Insulina nie przenika przez barierę łożyskową. Jednak matczyne przeciwciała IgG przeciwko insulinie przechodzą przez łożysko i prawdopodobnie powodują hiperglikemię u płodu, neutralizując wydzielaną insulinę. Z drugiej strony niepożądana dysocjacja kompleksów insulina-przeciwciało może prowadzić do hiperinsulinemii i hipoglikemii u płodu lub noworodka. Wykazano, że przejściu z preparatów insuliny bydlęcej / świńskiej na preparaty jednoskładnikowe towarzyszy spadek miana przeciwciał. W związku z tym w czasie ciąży zaleca się stosowanie wyłącznie preparatów insuliny ludzkiej..

Analogi insuliny (podobnie jak inne niedawno opracowane leki) są stosowane ostrożnie podczas ciąży, chociaż nie ma wiarygodnych dowodów na działania niepożądane. Zgodnie z ogólnie uznanymi zaleceniami FDA (Food and Drug Administration), które określają możliwość stosowania leków w czasie ciąży, preparaty insuliny działające na płód zaliczane są do kategorii B (badanie rozrodu na zwierzętach nie wykazało niekorzystnego wpływu na płód, ale odpowiednie i ściśle kontrolowane badania u kobiet w ciąży) kobiet), lub kategorii C (badania reprodukcji zwierząt wykazały niekorzystny wpływ na płód i nie przeprowadzono odpowiednich i ściśle kontrolowanych badań u kobiet w ciąży, jednak potencjalne korzyści związane ze stosowaniem leków u kobiet w ciąży mogą uzasadniać ich stosowanie, pomimo możliwe ryzyko). Zatem insulina lispro należy do klasy B, a insulina aspart i insulina glargine - do klasy C..

Powikłania insulinoterapii. Hipoglikemia. Wprowadzenie zbyt dużych dawek, a także brak spożycia węglowodanów z pożywieniem może spowodować niepożądany stan hipoglikemii, może rozwinąć się śpiączka hipoglikemiczna z utratą przytomności, drgawki i zahamowanie czynności serca. Hipoglikemia może również rozwinąć się z powodu dodatkowych czynników zwiększających wrażliwość na insulinę (np. Niewydolność kory nadnerczy, niedoczynność przysadki) lub zwiększających wychwyt glukozy w tkankach (ćwiczenia).

Wczesne objawy hipoglikemii, które są w dużej mierze związane z aktywacją współczulnego układu nerwowego (objawy adrenergiczne), obejmują tachykardię, zimne poty, drżenie, z aktywacją układu przywspółczulnego - silny głód, nudności i mrowienie w ustach i języku. Przy pierwszych oznakach hipoglikemii konieczne są pilne środki: pacjent powinien wypić słodką herbatę lub zjeść kilka kostek cukru. W śpiączce hipoglikemicznej dożylnie wstrzykuje się 40% roztwór glukozy w ilości 20–40 ml lub więcej, aż pacjent wyjdzie ze śpiączki (zwykle nie więcej niż 100 ml). Hipoglikemię można również złagodzić przez domięśniowe lub podskórne podanie glukagonu.

Wzrost masy ciała podczas insulinoterapii wiąże się z eliminacją cukromoczu, wzrostem rzeczywistej kaloryczności pożywienia, wzrostem apetytu oraz pobudzeniem lipogenezy pod wpływem insuliny. Przestrzegając zasad dobrego odżywiania, można uniknąć tego efektu ubocznego..

Stosowanie nowoczesnych wysoko oczyszczonych preparatów hormonalnych (zwłaszcza preparatów insuliny ludzkiej wytworzonych metodami inżynierii genetycznej) stosunkowo rzadko prowadzi do rozwoju zjawisk insulinooporności i alergii, ale nie wyklucza się takich przypadków. Rozwój ostrej reakcji alergicznej wymaga natychmiastowej terapii odczulającej i zastąpienia leku. Jeśli wystąpi reakcja na preparaty insuliny wołowej / wieprzowej, należy je zastąpić preparatami insuliny ludzkiej. Miejscowe i ogólnoustrojowe reakcje (swędzenie, miejscowa lub ogólnoustrojowa wysypka, tworzenie guzków podskórnych w miejscu wstrzyknięcia) są związane z niewystarczającym oczyszczeniem insuliny z zanieczyszczeń lub z zastosowaniem insuliny bydlęcej lub świńskiej różniącej się sekwencją aminokwasów od ludzkiej.

Najczęstszymi reakcjami alergicznymi są reakcje skórne, w których pośredniczą przeciwciała IgE. Rzadko obserwuje się ogólnoustrojowe reakcje alergiczne, a także insulinooporność, w której pośredniczą przeciwciała IgG.

Niedowidzenie. Przemijające wady wzroku pojawiają się na samym początku insulinoterapii i ustępują samoistnie po 2-3 tygodniach.

Obrzęk. W pierwszych tygodniach terapii dochodzi również do przemijającego obrzęku nóg na skutek zalegania płynów w organizmie, tzw. obrzęk insuliny.

Reakcje miejscowe obejmują lipodystrofię w miejscu powtarzanych wstrzyknięć (rzadkie powikłanie). Przydziel lipoatrofię (zanik podskórnych złogów tłuszczu) i lipohipertrofię (wzrost podskórnego odkładania tłuszczu). Te dwa stany mają inny charakter. Obecnie praktycznie nie stwierdza się lipoatrofii, reakcji immunologicznej spowodowanej głównie wprowadzeniem słabo oczyszczonych preparatów insuliny pochodzenia zwierzęcego. Lipohipertrofia rozwija się również przy stosowaniu wysoko oczyszczonych preparatów insuliny ludzkiej i może wystąpić przy naruszeniu techniki iniekcji (preparat na zimno, przedostawanie się alkoholu pod skórę), a także na skutek miejscowego działania anabolicznego samego preparatu. Lipohipertrofia tworzy defekt kosmetyczny, który jest problemem dla pacjentów. Ponadto z powodu tej wady wchłanianie leku jest upośledzone. Aby zapobiec rozwojowi lipohipertrofii, zaleca się ciągłą zmianę miejsc wstrzyknięcia w obrębie jednego obszaru, zachowując odstęp między dwoma nakłuciami co najmniej 1 cm.

Mogą wystąpić miejscowe reakcje, takie jak ból w miejscu wstrzyknięcia.

Interakcja. Preparaty insuliny można łączyć ze sobą.

Wiele leków może powodować hipo- lub hiperglikemię lub zmieniać odpowiedź pacjenta z cukrzycą na leczenie. Należy wziąć pod uwagę możliwe interakcje przy jednoczesnym stosowaniu insuliny z innymi lekami. Alfa-blokery i agoniści beta-adrenergiczni zwiększają wydzielanie endogennej insuliny i wzmacniają działanie leku. Hipoglikemiczne działanie insuliny wzmacniają doustne leki hipoglikemizujące, salicylany, inhibitory MAO (w tym furazolidon, prokarbazyna, selegilina), inhibitory ACE, bromokryptyna, oktreotyd, sulfonamidy, steroidy anaboliczne (zwłaszcza oksandrolon, metrogeny i wrażliwość tkanek) do glukagonu, co prowadzi do hipoglikemii, szczególnie w przypadku insulinooporności; może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny), analogi somatostatyny, guanetydyna, dyzopiramid, klofibrat, ketokonazol, preparaty litu, mebendazol, pentamidyna, pirydoksyna, propoksyfen, fenylobutoksynetoksyn,, preparaty litu, preparaty wapniowe, tetracykliny. Chlorochina, chinidyna, chinina zmniejszają degradację insuliny i mogą zwiększać stężenie insuliny we krwi i zwiększać ryzyko hipoglikemii.

Inhibitory anhydrazy węglanowej (zwłaszcza acetazolamid), stymulujące komórki β trzustki, sprzyjają wydzielaniu insuliny i zwiększają wrażliwość receptorów i tkanek na insulinę; chociaż jednoczesne stosowanie tych leków z insuliną może nasilać działanie hipoglikemiczne, efekt może być nieprzewidywalny.

Szereg leków powoduje hiperglikemię u osób zdrowych i pogarsza przebieg choroby u pacjentów z cukrzycą. Hipoglikemiczne działanie insuliny osłabiają: leki przeciwretrowirusowe, asparaginaza, doustne hormonalne środki antykoncepcyjne, glikokortykoidy, diuretyki (tiazyd, kwas etakrynowy), heparyna, antagoniści receptora H2-receptory, sulfinpyrazon, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, dobutamina, izoniazyd, kalcytonina, niacyna, sympatykomimetyki, danazol, klonidyna, CCA, diazoksyd, morfina, fenytoina, somatotropina, hormony tarczycy, pochodne fenotiazyny, nikotyna, etanol.

Glukokortykoidy i epinefryna działają odwrotnie niż insulina na tkanki obwodowe. Dlatego też długotrwałe stosowanie ogólnoustrojowych glikokortykoidów może powodować hiperglikemię, aż do cukrzycy (cukrzyca steroidowa), która może wystąpić u około 14% pacjentów przyjmujących kortykosteroidy ogólnoustrojowe przez kilka tygodni lub długotrwale stosujących kortykosteroidy miejscowe. Niektóre leki bezpośrednio hamują wydzielanie insuliny (fenytoina, klonidyna, diltiazem) lub zmniejszają zapasy potasu (diuretyki). Hormony tarczycy przyspieszają metabolizm insuliny.

Beta-blokery, doustne leki hipoglikemizujące, glukokortykoidy, etanol, salicylany najbardziej i najczęściej wpływają na działanie insuliny.

Etanol hamuje glukoneogenezę w wątrobie. Ten efekt jest widoczny u wszystkich ludzi. W związku z tym należy pamiętać, że nadużywanie napojów alkoholowych na tle insulinoterapii może prowadzić do rozwoju ciężkiego stanu hipoglikemii. Małe ilości alkoholu przyjmowane z jedzeniem zwykle nie powodują problemów.

Beta-adrenolityki mogą hamować wydzielanie insuliny, zmieniać metabolizm węglowodanów i zwiększać insulinooporność obwodową, prowadząc do hiperglikemii. Mogą jednak również hamować wpływ katecholamin na glukoneogenezę i glikogenolizę, co wiąże się z ryzykiem ciężkich reakcji hipoglikemicznych u pacjentów z cukrzycą. Ponadto każdy z beta-blokerów może maskować objawy adrenergiczne spowodowane spadkiem poziomu glukozy we krwi (w tym drżenie, kołatanie serca), zakłócając w ten sposób rozpoznanie hipoglikemii w odpowiednim czasie. Selektywna wersja beta1-blokery adrenergiczne (w tym acebutolol, atenolol, betaksolol, bisoprolol, metoprolol) wykazują te działanie w mniejszym stopniu.

NLPZ i salicylany w dużych dawkach hamują syntezę prostaglandyny E (która hamuje wydzielanie insuliny endogennej) i tym samym zwiększają wydzielanie insuliny podstawowej, zwiększają wrażliwość komórek β trzustki na glukozę; działanie hipoglikemiczne przy jednoczesnym stosowaniu może wymagać dostosowania dawki NLPZ lub salicylanów i / lub insuliny, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu stawów.

Obecnie produkowana jest znaczna liczba preparatów insulinowych, m.in. pozyskiwane z trzustki zwierząt i syntetyzowane metodami inżynierii genetycznej. Leki z wyboru do insulinoterapii to wysoce oczyszczone insuliny ludzkie o minimalnej antygenowości (aktywności immunogennej) wytworzone metodami inżynierii genetycznej, a także analogi insuliny ludzkiej..

Preparaty insulinowe produkowane są w butelkach szklanych, hermetycznie zamykanych gumowymi korkami z rolką aluminiową, w specjalnych tzw. strzykawki insulinowe lub pióra strzykawek. W przypadku stosowania wstrzykiwaczy preparaty znajdują się w specjalnych fiolkach z wkładami (penfill).

Opracowywane są insuliny donosowe i doustne preparaty insulinowe. Gdy insulina jest połączona z detergentem i jest podawana w postaci aerozolu na błonę śluzową nosa, efektywny poziom w osoczu osiągany jest tak szybko, jak w przypadku podania dożylnego bolusa. Preparaty insuliny do stosowania donosowego i doustnego są w trakcie opracowywania lub badań klinicznych.

Farmakologia podstawowa i kliniczna / wyd. B.G. Katzunga; za. z angielskiego. wyd. E.E. Zvartau: w 2 tomach - M.-SPb.: Binom-Nevsky dialect, 1998. - T. 2. - S. 181-194.

Balabolkin M.I., Klebanova E.M., Kreminskaya V.M. Cukrzyca: nowoczesne aspekty diagnostyki i leczenia / Lekarz; wyd. G.L. Vyshkovsky. -2005.- M.: RLS-2005, 2004. - 960 str. (Rejestr serii leków radaru Rosji).

Balabolkin M.I., Petunina N.A., Telnova M.E., Klebanova E.M., Antonova K.V. Rola insulinoterapii w kompensacji cukrzycy // RMZh. - 2007. - T. 15. - Nr 27 (308). - P. 2072-2077.

Vinogradov V.M., Katkova E.B., Mukhin E.A. Farmakologia z formulacją / wyd. V.M. Vinogradov. - wydanie 4, Rev. - SPb.: SpetsLit, 2006. - S. 684-692.

Farmakologia kliniczna według Goodman and Gilman / Ed. wyd. A.G. Gilman, wyd. J. Hardman i L. Limberd. Za. z angielskiego - M.: Practice, 2006. - S. 1286-1305.

Mashkovsky M.D. Leki: w 2 tomach - wydanie 14 - M.: New Wave, 2000. - T. 2. - S. 13-17.

Michajłow I.B. Physician's Handbook on Clinical Pharmacology: A Guide for Physicians. - SPb.: Foliant, 2001. - str. 562-570.

Racjonalna farmakoterapia chorób układu hormonalnego i zaburzeń metabolicznych: Ruk. dla praktykujących lekarzy / I.I. Dedov, G.A. Melnichenko, E.N. Andreeva, S.D. Arapova i inni; poniżej sumy. wyd. I.I. Dedova, G.A. Melnichenko. - M.: Litterra, 2006. - S. 30-39. (Rational Pharmacotherapy: Ser. Guidelines for Practitioners; Vol. 12).

Rejestr leków pacjenta Rosji / wyd. G.L. Vyshkovsky. - M.: RLS-2006, 2005. - S. 68-72.

Sergeev P.V., Shimanovsky N.L., Petrov V.I. Receptory substancji fizjologicznie czynnych: Monografia. - M.-Volgograd: Seven winds, 1999. - S. 497-504.

Federalne wytyczne dotyczące stosowania leków (system formuł) / wyd. A.G. Chuchalin, Yu.B. Belousov, V.V. Yasnetsova. - Problem. VIII. - M.: ECHO, 2007. - S. 354-363.

Kharkevich D.A. Pharmacology: Textbook. - 7th ed., Revised. i dodatkowe - M.: Geotar-Medicine, 2003. - S. 433-438.

Informacje dotyczące wydawania USP. V. 1. - wydanie 23. - Micromedex, Inc., USA, 2003. - P. 1546-1569.

Top