Kategoria

Ciekawe Artykuły

1 Przysadka mózgowa
Jak wykonuje się test insuliny?
2 Jod
Czy można leczyć niedoczynność tarczycy środkami ludowymi??
3 Rak
Dlaczego wzrasta poziom kortyzolu - objawy
4 Jod
Prawidłowe odżywianie w przypadku niedoczynności tarczycy
5 Testy
Główne objawy węzłów tarczycy
Image
Główny // Rak

Inhibitory układu renina-angiotensyna


Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) reguluje ciśnienie krwi oraz homeostazę sodu i wody.

Renina jest syntetyzowana przez wyspecjalizowane komórki mięśni gładkich w ścianie doprowadzającej tętniczki kłębuszków nerkowych (aparat przykłębuszkowy). Uwalnianie reniny może być spowodowane spadkiem ciśnienia perfuzji nerek i współczulną aktywacją receptorów p-adrenergicznych w komórkach aparatu przykłębuszkowego.

Gdy renina dostanie się do krwiobiegu, rozkłada angiotensynogen syntetyzowany w wątrobie do dekapeptydu angiotensyny I. ACE z kolei przekształca angiotensynę II w biologicznie aktywną angiotensynę II..

ACE krążące w osoczu jest zlokalizowane na powierzchni komórek śródbłonka. Jest to niespecyficzna peptydaza, zdolna do odszczepiania C-końcowych dipeptydów z różnych peptydów (dipeptydylokarboksypeptydaza). Zatem ACE pomaga inaktywować kininy, takie jak bradykinina.

Angiotensyna II może aktywować dwa różne receptory (AT1 i AT2) związane z białkami G. Najbardziej znaczący wpływ, jaki angiotensyna II wywiera na układ sercowo-naczyniowy, zachodzi za pośrednictwem AT1-receptory. Angiotensyna II podnosi ciśnienie krwi na różne sposoby:
1) zwężenie naczyń tętniczych i żylnych;
2) pobudzenie wydzielania aldosteronu, prowadzące do zwiększenia resorpcji zwrotnej NaCl i wody w nerkach, aw konsekwencji do wzrostu BCC;
3) centralny wzrost napięcia współczulnego układu nerwowego, a na obwodzie - zwiększone uwalnianie i działanie noradrenaliny. Długotrwałe podwyższenie poziomu angiotensyny II może prowadzić do przerostu komórek mięśniowych w sercu i tętnicach oraz do wzrostu tkanki łącznej (zwłóknienia).

a) Inhibitory ACE, takie jak kaptopril i enalapril, zajmują miejsce aktywne tego enzymu, konkurencyjnie hamując rozpad angiotensyny I. Leki te są stosowane w nadciśnieniu i przewlekłej niewydolności serca. Spadek podwyższonego ciśnienia krwi wynika głównie ze zmniejszenia tworzenia się angiotensyny II. Może również przyczyniać się do osłabienia rozpadu kinin, które mają działanie rozszerzające naczynia krwionośne.

W przypadku zastoinowej niewydolności serca po zastosowaniu inhibitora ACE pojemność minutowa serca wzrasta, ponieważ z powodu spadku oporu obwodowego zmniejsza się obciążenie następcze komór. Zmniejsza zastój żylny (napięcie wstępne), zmniejsza wydzielanie aldosteronu i napięcie żylnych naczyń pojemnościowych.

Skutki uboczne. Jeśli aktywacja RAAS jest spowodowana utratą elektrolitów i wody (w wyniku leczenia diuretykami, niewydolnością serca lub zwężeniem tętnicy nerkowej), zastosowanie inhibitorów ACE może początkowo spowodować nadmierny spadek ciśnienia krwi. Dość często występuje taki efekt uboczny jak suchy kaszel (10%), który może być spowodowany zmniejszeniem inaktywacji kinin w błonie śluzowej oskrzeli.

Połączenie inhibitorów ACE z diuretykami oszczędzającymi potas może prowadzić do hiperkaliemii. W większości przypadków inhibitory ACE są dobrze tolerowane i zapewniają dobry efekt terapeutyczny..

Nowe analogi tych leków to lizynopryl, ramipryl, chinapryl, fosinopril i benazepril.

b) antagoniści AT1-receptory angiotensyny II („sartany”). Blokada AT1-antagoniści receptora hamują aktywność angiotensyny II. Losartan był pierwszym lekiem z grupy sartanów i wkrótce opracowano analogi. Należą do nich kandesartan, eprosartan, olmensartan, telmesartan i walsartan. Główne (hipotensyjne) działania i działania niepożądane są takie same, jak w przypadku inhibitorów ACE. Jednak „sartany” nie wywołują suchego kaszlu, ponieważ nie hamują rozpadu kinin.

c) Inhibitor reniny. Od 2007 roku na rynku pojawił się bezpośredni inhibitor reniny (aliskiren), który można stosować w leczeniu nadciśnienia. Lek ten jest słabo wchłaniany po podaniu doustnym (biodostępność 3%) i wydalany bardzo powoli (okres półtrwania 40 godzin). Jego spektrum działania jest podobne do antagonistów AT.1-receptory.

Grupa farmakologiczna - antagoniści receptora angiotensyny II (AT1-podtyp)

Leki z podgrup są wykluczone. Włączyć

Opis

Antagoniści receptora angiotensyny II lub blokery AT1-receptory - jedna z nowych grup leków przeciwnadciśnieniowych. Łączy leki, które modulują funkcjonowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez interakcję z receptorami angiotensyny.

RAAS odgrywa ważną rolę w regulacji ciśnienia tętniczego, patogenezie nadciśnienia tętniczego i przewlekłej niewydolności serca (CHF), a także szeregu innych chorób. Angiotensyny (z angio - naczyniowo - naczyniowo - napięciowe) to peptydy powstające w organizmie z angiotensynogenu, który jest glikoproteiną (alfa2-globulina) osocza krwi, syntetyzowana w wątrobie. Pod wpływem reniny (enzymu powstającego w aparacie przykłębuszkowym nerek) hydrolizuje się polipeptyd angiotensynogenu, który nie ma działania presyjnego, tworząc angiotensynę I, biologicznie nieaktywny dekapeptyd, który łatwo ulega dalszym przemianom. Pod działaniem enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który tworzy się w płucach, angiotensyna I przekształca się w oktapeptyd - angiotensynę II, która jest wysoce aktywnym endogennym związkiem presyjnym.

Angiotensyna II jest głównym peptydem efektorowym RAAS. Ma silne działanie zwężające naczynia krwionośne, nasila OPSS, powoduje szybki wzrost ciśnienia krwi. Dodatkowo stymuluje wydzielanie aldosteronu, aw wysokich stężeniach zwiększa wydzielanie hormonu antydiuretycznego (zwiększone wchłanianie zwrotne sodu i wody, hiperwolemia) oraz powoduje aktywację układu współczulnego. Wszystkie te efekty przyczyniają się do rozwoju nadciśnienia..

Angiotensyna II jest szybko metabolizowana (okres półtrwania - 12 min) przy udziale aminopeptydazy A do angiotensyny III, a następnie pod wpływem aminopeptydazy N - angiotensyny IV, które wykazują aktywność biologiczną. Angiotensyna III stymuluje wytwarzanie aldosteronu przez nadnercza, wykazuje pozytywne działanie inotropowe. Angiotensyna IV, przypuszczalnie zaangażowana w regulację hemostazy.

Wiadomo, że oprócz RAAS ogólnoustrojowego przepływu krwi, którego aktywacja prowadzi do krótkotrwałych skutków (m.in. zwężenia naczyń, podwyższonego ciśnienia krwi, wydzielania aldosteronu), w różnych narządach i tkankach, m.in. w sercu, nerkach, mózgu, naczyniach krwionośnych. Zwiększona aktywność tkanki RAAS determinuje długotrwałe skutki działania angiotensyny II, które objawiają się zmianami strukturalnymi i funkcjonalnymi w narządach docelowych i prowadzą do rozwoju takich procesów patologicznych jak przerost mięśnia sercowego, zwłóknienie mięśni, miażdżycowe zmiany naczyniowe mózgu, uszkodzenie nerek itp..

Obecnie wykazano, że u ludzi oprócz zależnego od ACE szlaku konwersji angiotensyny I do angiotensyny II istnieją alternatywne szlaki obejmujące chymazy, katepsynę G, toninę i inne proteazy serynowe. Chymazy lub proteazy podobne do chymotrypsyny są glikoproteinami o masie cząsteczkowej około 30 000. Chymazy mają wysoką specyficzność wobec angiotensyny I. W różnych narządach i tkankach przeważają szlaki tworzenia angiotensyny II zależne od ACE lub alternatywne. W ten sposób w tkance ludzkiego mięśnia sercowego wykryto proteazę serynową serca, jej DNA i mRNA. Co więcej, najwięcej tego enzymu znajduje się w mięśniu sercowym lewej komory, gdzie szlak chymazy stanowi ponad 80%. Zależne od chemaz tworzenie angiotensyny II przeważa w śródmiąższu mięśnia sercowego, przydance i ośrodkach naczyniowych, natomiast zależne od ACE - w osoczu krwi.

Angiotensyna II może również powstawać bezpośrednio z angiotensynogenu w wyniku reakcji katalizowanych przez tkankowy aktywator plazminogenu, toninę, katepsynę G itp..

Uważa się, że aktywacja alternatywnych szlaków tworzenia angiotensyny II odgrywa ważną rolę w procesach przebudowy układu sercowo-naczyniowego..

Fizjologiczne działanie angiotensyny II, podobnie jak innych biologicznie czynnych angiotensyn, jest realizowane na poziomie komórkowym poprzez specyficzne receptory angiotensyny.

Do tej pory ustalono istnienie kilku podtypów receptorów angiotensyny: AT1, W2, W3 i AT4 itd.

U ludzi zidentyfikowano dwa podtypy związanych z błoną receptorów angiotensyny II sprzężonych z białkiem G - podtypy AT1 i AT2.

W1-receptory są zlokalizowane w różnych narządach i tkankach, głównie w mięśniach gładkich naczyń, sercu, wątrobie, korze nadnerczy, nerkach, płucach, w niektórych obszarach mózgu.

W większości fizjologicznych skutków angiotensyny II, w tym działań niepożądanych, pośredniczy AT1-receptory:

- zwężenie naczyń tętniczych, w tym zwężenie tętniczek kłębuszków nerkowych (zwłaszcza odprowadzających), zwiększone ciśnienie hydrauliczne w kłębuszkach nerkowych,

- zwiększone wchłanianie zwrotne sodu w proksymalnych kanalikach nerkowych,

- wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy,

- wydzielanie wazopresyny, endoteliny-1,

- zwiększone uwalnianie noradrenaliny z zakończeń nerwów współczulnych, aktywacja układu współczulno-nadnerczowego,

- proliferacja komórek mięśni gładkich naczyń, przerost błony wewnętrznej naczyń, przerost kardiomiocytów, stymulacja procesów przebudowy naczyń i serca.

W nadciśnieniu tętniczym na tle nadmiernej aktywacji RAAS pośredniczy AT1-receptorowe działanie angiotensyny II bezpośrednio lub pośrednio przyczynia się do wzrostu ciśnienia krwi. Ponadto stymulacji tych receptorów towarzyszy szkodliwy wpływ angiotensyny II na układ sercowo-naczyniowy, w tym rozwój przerostu mięśnia sercowego, pogrubienie ścian tętnic itp..

Efekty angiotensyny II zależne od AT2-receptory odkryto dopiero w ostatnich latach.

Duża liczba AT2-receptory znajdują się w tkankach płodu (w tym w mózgu). W okresie poporodowym liczba AT2-zmniejsza się liczba receptorów w tkankach ludzkich. Badania eksperymentalne, w szczególności na myszach, u których gen kodujący AT został uszkodzony2-receptory sugerują ich udział w procesach wzrostu i dojrzewania, w tym proliferacji i różnicowania komórek, rozwoju tkanek embrionalnych, a także kształtowaniu się zachowań eksploracyjnych.

W2-receptory znajdują się w sercu, naczyniach krwionośnych, nadnerczach, nerkach, niektórych obszarach mózgu, narządach rozrodczych, m.in. w macicy, zarośniętych pęcherzykach jajnikowych, a także w ranach skóry. Wykazano, że liczba AT2-receptorów może wzrosnąć wraz z uszkodzeniem tkanki (w tym naczyń krwionośnych), zawałem mięśnia sercowego, niewydolnością serca. Przyjmuje się, że receptory te mogą brać udział w procesach regeneracji tkanek i programowanej śmierci komórki (apoptoza).

Niedawne badania pokazują, że w sercowo-naczyniowym działaniu angiotensyny II pośredniczy AT2-receptorów, w przeciwieństwie do efektów wywoływanych przez wzbudzenie AT1-receptorów i są stosunkowo słabo wyrażane. Stymulacja AT2-receptory, którym towarzyszy rozszerzenie naczyń krwionośnych, hamowanie wzrostu komórek, m.in. hamowanie proliferacji komórek (komórki śródbłonka i mięśni gładkich ściany naczyniowej, fibroblasty itp.), hamowanie przerostu kardiomiocytów.

Fizjologiczna rola receptorów angiotensyny II typu II (AT2) u ludzi i ich związek z homeostazą sercowo-naczyniową nie jest obecnie w pełni poznany.

Zsyntetyzowano wysoce selektywnych antagonistów AT2-receptory (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), które są wykorzystywane w badaniach eksperymentalnych RAAS.

Inne receptory angiotensyny i ich rola u ludzi i zwierząt są słabo poznane..

Podtypy AT wyizolowano z hodowli komórek mezangium szczura1-receptory - AT1a i AT1b, różniące się powinowactwem do agonistów peptydów angiotensyny II (tych podtypów nie stwierdzono u ludzi). AT wyizolowany z łożyska szczurów1s-podtyp receptorów, których fizjologiczna rola nie jest jeszcze jasna.

W3-receptory o powinowactwie do angiotensyny II znajdują się na błonach neuronów, ich funkcja jest nieznana. W4-receptory znajdują się na komórkach śródbłonka. Oddziałając z tymi receptorami, angiotensyna IV stymuluje uwalnianie inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1 ze śródbłonka. W4-receptory znajdują się również na błonach neuronów, m.in. w podwzgórzu, prawdopodobnie w mózgu, pośredniczą w funkcjach poznawczych. Zwrotność do AT4-receptory, oprócz angiotensyny IV, ma również angiotensynę III.

Wieloletnie badania RAAS nie tylko ujawniły znaczenie tego układu w regulacji homeostazy, w rozwoju patologii układu sercowo-naczyniowego, wpływ na funkcje narządów docelowych, wśród których najważniejsze są serce, naczynia krwionośne, nerki i mózg, ale także doprowadziły do ​​powstania leków, celowo działając na poszczególnych łączach RAAS.

Podstawą naukową do stworzenia leków działających poprzez blokowanie receptorów angiotensyny były badania inhibitorów angiotensyny II. Badania eksperymentalne pokazują, że antagoniści angiotensyny II zdolni do blokowania jej tworzenia lub działania i tym samym obniżania aktywności RAAS są inhibitorami powstawania angiotensynogenu, inhibitorami syntezy reniny, inhibitorami tworzenia lub aktywności ACE, przeciwciałami, antagonistami receptorów angiotensyny, w tym syntetycznymi, niepeptydowymi związkami specyficznie blokujące przeciwciała1-receptory itp..

Pierwszym blokerem receptorów angiotensyny II, wprowadzonym do praktyki terapeutycznej w 1971 r., Była saralazyna, związek peptydowy o budowie zbliżonej do angiotensyny II. Saralazyna zablokowała działanie presyjne angiotensyny II i obniżyła napięcie naczyń obwodowych, zmniejszyła zawartość aldosteronu w osoczu i obniżyła ciśnienie krwi. Doświadczenia związane ze stosowaniem saralazyny pokazały jednak już w połowie lat 70., że ma ona właściwości częściowego agonisty, aw niektórych przypadkach daje słabo przewidywalny efekt (w postaci nadmiernego niedociśnienia lub nadciśnienia). Jednocześnie dobry efekt hipotensyjny przejawiał się w stanach związanych z wysokim poziomem reniny, podczas gdy na tle niskiego poziomu angiotensyny II lub przy szybkim wstrzyknięciu podwyższonego ciśnienia krwi. Ze względu na obecność właściwości agonistycznych, a także ze względu na złożoność syntezy i konieczność podawania pozajelitowego, saralazyna nie znalazła szerokiego zastosowania praktycznego.

We wczesnych latach 90. zsyntetyzowano pierwszego niepeptydowego selektywnego antagonistę AT1-receptor skuteczny po podaniu doustnym - losartan, który znalazł praktyczne zastosowanie jako lek przeciwnadciśnieniowy.

Obecnie kilka syntetycznych, niepeptydowych przeciwciał selektywnych jest używanych lub przechodzi badania kliniczne w światowej praktyce medycznej.1-blokery - walsartan, irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoksomil, azilsartan medoksomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan i tazosartan nie są jeszcze zarejestrowane w Rosji).

Istnieje kilka klasyfikacji antagonistów receptora angiotensyny II: według budowy chemicznej, właściwości farmakokinetycznych, mechanizmu wiązania z receptorami itp..

Ze względu na strukturę chemiczną niepeptydowe blokery AT1-receptory można podzielić na 3 główne grupy:

- bifenylowe pochodne tetrazolu: losartan, irbesartan, kandesartan, walsartan, tazosartan;

- związki bifenylowe nietetrazolowe - telmisartan;

- związki niefenylowe niebędące tetrazolami - eprosartan.

Dzięki obecności aktywności farmakologicznej blokery AT1-receptory są podzielone na aktywne postacie dawkowania i proleki. Zatem walsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan same mają aktywność farmakologiczną, podczas gdy kandesartan cyleksetyl staje się aktywny dopiero po przemianach metabolicznych w wątrobie.

Ponadto AT1-blokery różnią się w zależności od obecności lub braku aktywnych metabolitów. Aktywne metabolity znajdują się w losartanie i tazosartanie. Na przykład aktywny metabolit losartanu, EXP-3174, działa silniej i dłużej niż losartan (pod względem aktywności farmakologicznej EXP-3174 przewyższa losartan 10-40 razy).

Poprzez mechanizm wiązania się z receptorami blokery AT1-receptory (jak również ich aktywne metabolity) są podzielone na konkurencyjnych i niekonkurencyjnych antagonistów angiotensyny II. Zatem losartan i eprosartan odwracalnie wiążą się z AT1-receptorów i są antagonistami współzawodniczącymi (tj. w pewnych warunkach, na przykład przy wzroście poziomu angiotensyny II w odpowiedzi na zmniejszenie BCC, mogą zostać wypierani z miejsc wiązania), natomiast walsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan, a także aktywny metabolit losartanu −3174 działają jako niekonkurencyjni antagoniści i wiążą się nieodwracalnie z receptorami.

Farmakologiczne działanie leków z tej grupy wynika z eliminacji sercowo-naczyniowego działania angiotensyny II, m.in. wazopresor.

Uważa się, że działanie przeciwnadciśnieniowe i inne działanie farmakologiczne antagonistów receptora angiotensyny II jest realizowane na kilka sposobów (jeden bezpośredni i kilka pośrednich).

Główny mechanizm działania leków z tej grupy jest związany z blokadą AT1-receptory. Wszyscy z nich są wysoce selektywnymi antagonistami AT.1-receptory. Wykazano, że ich powinowactwo do AT1- przewyższa AT2-tysiąckrotnie receptory: dla losartanu i eprosartanu - ponad 1000 razy, telmisartanu - ponad 3 tysiące razy, irbesartanu - 8,5 tysiąca razy, aktywnego metabolitu losartanu EXP-3174 i kandesartanu - 10 tysięcy razy, olmesartanu - 12 razy, 5 tysięcy, walsartan - 20 tysięcy razy.

Blokada AT1-receptory zapobiegają rozwojowi działania angiotensyny II, w której pośredniczą te receptory, co zapobiega niekorzystnemu wpływowi angiotensyny II na napięcie naczyń i towarzyszy mu obniżenie podwyższonego ciśnienia krwi. Długotrwałe stosowanie tych leków prowadzi do osłabienia proliferacyjnego działania angiotensyny II na komórki mięśni gładkich naczyń, komórki mezangialne, fibroblasty, zmniejszenie przerostu kardiomiocytów itp..

Wiadomo, że AT1-receptory komórek aparatu przykłębuszkowego nerek biorą udział w regulacji uwalniania reniny (na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego). Blokada AT1-receptory powodują kompensacyjny wzrost aktywności reniny, wzrost produkcji angiotensyny I, angiotensyny II itp..

W warunkach zwiększonej zawartości angiotensyny II na tle blokady AT1-receptorów manifestują się ochronne właściwości tego peptydu, które są realizowane poprzez stymulację AT2-receptory i wyrażane w rozszerzaniu naczyń, spowolnieniu procesów proliferacyjnych itp..

Ponadto na tle podwyższonego poziomu angiotensyn I i II dochodzi do tworzenia się angiotensyny- (1-7). Angiotensyna- (1–7) powstaje z angiotensyny I pod działaniem obojętnej endopeptydazy iz angiotensyny II pod działaniem endopeptydazy prolilowej i jest kolejnym peptydem efektorowym RAAS, który ma działanie rozszerzające naczynia i natriuretyczne. W działaniu angiotensyny- (1-7) pośredniczy tak zwana, jeszcze nie zidentyfikowana, ATx receptory.

Niedawne badania dysfunkcji śródbłonka w nadciśnieniu sugerują, że sercowo-naczyniowe działanie blokerów receptora angiotensyny może być również związane z modulacją śródbłonka i wpływem na produkcję tlenku azotu (NO). Uzyskane dane eksperymentalne i wyniki poszczególnych badań klinicznych są raczej sprzeczne. Być może na tle blokady AT1-receptorów, zwiększa zależną od śródbłonka syntezę i uwalnianie tlenku azotu, co sprzyja rozszerzaniu naczyń krwionośnych, zmniejszeniu agregacji płytek krwi i zmniejszeniu proliferacji komórek.

Stąd specyficzna blokada AT1-receptory pozwalają na wyraźne działanie przeciwnadciśnieniowe i organoprotekcyjne. Na tle blokady AT1-receptorów, niekorzystny wpływ angiotensyny II (i angiotensyny III, która ma powinowactwo do receptorów angiotensyny II) na układ sercowo-naczyniowy jest hamowany i przypuszczalnie manifestuje się jej działanie ochronne (poprzez stymulację AT2-receptorów), a działanie angiotensyny- (1-7) rozwija się poprzez stymulację ATx -receptory. Wszystkie te efekty przyczyniają się do rozszerzenia naczyń krwionośnych i osłabienia proliferacyjnego działania angiotensyny II na komórki naczyniowe i serca..

Antagoniści AT1-receptory mogą przenikać przez barierę krew-mózg i hamować aktywność procesów mediatorów w współczulnym układzie nerwowym. Blokowanie presynaptycznych terminali AT1-receptorów neuronów współczulnych w ośrodkowym układzie nerwowym, hamują uwalnianie noradrenaliny i zmniejszają pobudzenie receptorów adrenergicznych mięśni gładkich naczyń, co prowadzi do rozszerzenia naczyń. Badania eksperymentalne pokazują, że ten dodatkowy mechanizm działania rozszerzającego naczynia jest bardziej charakterystyczny dla eprosartanu. Dane dotyczące wpływu losartanu, irbesartanu, walsartanu itp. Na współczulny układ nerwowy (który objawiał się przy dawkach przekraczających terapeutyczne) są bardzo sprzeczne.

Wszystkie blokery receptora AT1 działają stopniowo, działanie przeciwnadciśnieniowe rozwija się łagodnie w ciągu kilku godzin po przyjęciu pojedynczej dawki i utrzymuje się do 24 h. Przy regularnym stosowaniu wyraźny efekt terapeutyczny uzyskuje się zwykle po 2-4 tygodniach (do 6 tygodni) leczenia.

Cechy farmakokinetyki tej grupy leków sprawiają, że ich stosowanie przez pacjentów jest wygodne. Leki te można przyjmować z jedzeniem lub bez. Wystarczy jedna dawka, aby zapewnić dobre działanie hipotensyjne w ciągu dnia. Są równie skuteczne u pacjentów różnej płci i wieku, w tym u pacjentów powyżej 65 roku życia.

Badania kliniczne pokazują, że wszystkie blokery receptora angiotensyny mają silne działanie przeciwnadciśnieniowe i wyraźne działanie chroniące narząd, dobrą tolerancję. Dzięki temu można je stosować wraz z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi w leczeniu pacjentów z patologią układu sercowo-naczyniowego..

Głównym wskazaniem do klinicznego zastosowania blokerów receptora angiotensyny II jest leczenie nadciśnienia tętniczego o różnym nasileniu. Możliwa monoterapia (w przypadku łagodnego nadciśnienia tętniczego) lub w połączeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi (w przypadku postaci umiarkowanych i ciężkich).

Obecnie, zgodnie z zaleceniami WHO / IOG (International Society for Hypertension) preferuje się terapię skojarzoną. Najbardziej racjonalne dla antagonistów receptora angiotensyny II jest ich połączenie z tiazydowymi lekami moczopędnymi. Dodanie diuretyku w małych dawkach (np. 12,5 mg hydrochlorotiazydu) może poprawić skuteczność terapii, o czym świadczą wyniki wieloośrodkowych badań z randomizacją. Powstały preparaty zawierające takie połączenie - Gizaar (losartan + hydrochlorotiazyd), Co-diovan (walsartan + hydrochlorotiazyd), Coaprovel (irbesartan + hydrochlorotiazyd), Atakand Plus (kandesartan + hydrochlorotiazyd) (telikardis + hydrochlorotiazyd), Micardis Plus.

Szereg wieloośrodkowych badań (ELITE, ELITE II, Val-HeFT itp.) Wykazało skuteczność stosowania niektórych antagonistów AT1-receptory w CHF. Wyniki tych badań są niejednoznaczne, ale generalnie wskazują one na wysoką skuteczność i lepszą (w porównaniu z inhibitorami ACE) tolerancję.

Wyniki badań eksperymentalnych i klinicznych wskazują, że blokery receptora AT1-podtyp nie tylko zapobiega procesom przebudowy układu sercowo-naczyniowego, ale także powoduje odwrotny rozwój przerostu lewej komory (LVH). W szczególności wykazano, że podczas długotrwałej terapii losartanem pacjenci wykazywali tendencję do zmniejszania się wielkości lewej komory w skurczu i rozkurczu, wzrost kurczliwości mięśnia sercowego. Regresję LVH obserwowano podczas długotrwałego stosowania walsartanu i eprosartanu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Niektóre blokery receptorów podtypu AT1 znaleźli zdolność do poprawy czynności nerek, m.in. z nefropatią cukrzycową, a także wskaźnikami centralnej hemodynamiki w CHF. Chociaż obserwacje kliniczne dotyczące wpływu tych środków na narządy docelowe są nieliczne, to badania w tej dziedzinie są aktywnie kontynuowane.

Przeciwwskazania do stosowania blokerów angiotensyny AT1-receptory to indywidualna nadwrażliwość, ciąża, karmienie piersią.

Dane uzyskane w doświadczeniach na zwierzętach wskazują, że czynniki, które mają bezpośredni wpływ na RAAS, mogą powodować uszkodzenie płodu, śmierć płodu i noworodka. Szczególnie niebezpieczny jest wpływ na płód w II i III trymestrze ciąży, ponieważ możliwy rozwój niedociśnienia, niedorozwój czaszki, bezmocz, niewydolność nerek i śmierć płodu. Bezpośrednie oznaki rozwoju takich wad podczas przyjmowania blokerów AT1-brak jest receptorów, jednak środki z tej grupy nie powinny być wykorzystywane w okresie ciąży, a jeśli ciąża zostanie wykryta w okresie leczenia, należy je odstawić.

Nie ma informacji o zdolności blokerów AT1-receptory przenikają do mleka kobiecego. Jednak w doświadczeniach na zwierzętach stwierdzono, że przenikają one do mleka szczurów w okresie laktacji (w mleku szczurów znajdują się znaczne stężenia nie tylko samych substancji, ale także ich aktywnych metabolitów). W związku z tym blokery AT1-receptory nie są stosowane u kobiet karmiących, a jeśli terapia jest konieczna dla matki, karmienie piersią jest przerywane.

Należy powstrzymać się od stosowania tych leków w praktyce pediatrycznej, ponieważ nie określono bezpieczeństwa i skuteczności ich stosowania u dzieci..

Do terapii z antagonistami AT1 receptorów angiotensyny, istnieje szereg ograniczeń. Należy zachować ostrożność u pacjentów z obniżonym BCC i / lub hiponatremią (podczas leczenia diuretykami, ograniczenia spożycia soli z dietą, biegunką, wymiotami), a także u pacjentów poddawanych hemodializie, ponieważ możliwy jest rozwój objawowego niedociśnienia. Ocena stosunku korzyści do ryzyka jest konieczna u pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym z powodu obustronnego zwężenia tętnicy nerkowej lub zwężenia tętnicy nerkowej jedynej nerki. nadmierne zahamowanie RAAS w tych przypadkach zwiększa ryzyko ciężkiego niedociśnienia i niewydolności nerek. Należy go stosować ostrożnie w zwężeniu zastawki aortalnej lub mitralnej, przerostowej kardiomiopatii zawężającej. Na tle upośledzonej czynności nerek konieczne jest monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny w surowicy. Nie zalecane dla pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem, ponieważ w tym przypadku leki hamujące RAAS są nieskuteczne. Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby (np. Z marskością wątroby).

Dotychczas zgłaszane działania niepożądane związane z antagonistami receptora angiotensyny II były zwykle łagodne, przemijające i rzadko uzasadniają przerwanie leczenia. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych jest porównywalna z placebo, o czym świadczą wyniki badań kontrolowanych placebo. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są bóle głowy, zawroty głowy, ogólne osłabienie itp. Antagoniści receptora angiotensyny nie wpływają bezpośrednio na metabolizm bradykininy, substancji P, innych peptydów iw efekcie nie powodują suchego kaszlu, który często występuje podczas leczenia inhibitorami ACE.

Podczas przyjmowania leków z tej grupy nie występuje efekt niedociśnienia pierwszej dawki, który występuje podczas przyjmowania inhibitorów ACE, a nagłemu zniesieniu nie towarzyszy rozwój nadciśnienia z odbicia.

Wyniki wieloośrodkowych badań kontrolowanych placebo wskazują na wysoką skuteczność i dobrą tolerancję antagonistów AT1-receptory angiotensyny II. Jednak podczas gdy ich stosowanie jest ograniczone brakiem danych na temat długoterminowych skutków ich stosowania. Zdaniem ekspertów WHO / MTF ich stosowanie w leczeniu nadciśnienia tętniczego jest wskazane w przypadku nietolerancji inhibitorów ACE, w szczególności w przypadku wskazania na kaszel w wywiadzie wywołany inhibitorami ACE.

Trwają liczne badania kliniczne, m.in. i wieloośrodkowe, poświęcone badaniu skuteczności i bezpieczeństwa stosowania antagonistów receptora angiotensyny II, ich wpływu na śmiertelność, czas trwania i jakość życia pacjentów oraz porównanie z lekami hipotensyjnymi i innymi lekami w leczeniu nadciśnienia tętniczego, przewlekłej niewydolności serca, miażdżycy itp..

Antagoniści receptora angiotensyny II. Drogi formacji i receptory. Główne efekty. Wskazania, przeciwwskazania i skutki uboczne. Lista leków.

W 1998 roku minęła setna rocznica odkrycia reniny przez szwedzkiego fizjologa R. Tigerstedta. Prawie 50 lat później, w 1934 r. Goldblatt i współautorzy, posługując się modelem nadciśnienia reninozależnego, po raz pierwszy udowodnili kluczową rolę tego hormonu w regulacji ciśnienia krwi. Synteza angiotensyny II przez Browna-Menendeza (1939) i Page (1940) była kolejnym krokiem w kierunku oceny fizjologicznej roli układu renina-angiotensyna. Rozwój w latach 70. pierwszych inhibitorów układu renina-angiotensyna (teprotid, saralazyna, a następnie kaptopril, enalapril itp.) Pozwolił po raz pierwszy wpłynąć na funkcje tego układu. Kolejnym krokiem było stworzenie związków, które wybiórczo blokują receptory angiotensyny II. Ich selektywna blokada jest całkowicie nowym podejściem do eliminacji negatywnych skutków aktywacji układu renina-angiotensyna. Stworzenie tych leków otworzyło nowe perspektywy w leczeniu nadciśnienia, niewydolności serca, nefropatii cukrzycowej..

Szlaki powstawania angiotensyny II

Zgodnie z klasycznymi koncepcjami, główny hormon efektorowy układu renina-angiotensyna, angiotensyna II, powstaje w krążeniu ogólnoustrojowym w wyniku kaskady reakcji biochemicznych. W 1954 roku L. Skeggs wraz z grupą specjalistów z Cleveland ustalili, że angiotensyna występuje we krwi krążącej w dwóch formach: w postaci dekapeptydu i oktapeptydu, zwanych później angiotensyną I i angiotensyną II..

Angiotensyna I powstaje w wyniku jej rozpadu z angiotensynogenu wytwarzanego przez komórki wątroby. Reakcja przebiega pod wpływem reniny. Następnie ten nieaktywny dekaptyd jest wystawiany na działanie ACE i, w procesie przemiany chemicznej, przekształca się w aktywny oktapeptyd angiotensynę II, który jest silnym czynnikiem zwężającym naczynia krwionośne..

Oprócz angiotensyny II w fizjologicznych skutkach układu renina-angiotensyna pośredniczy kilka innych substancji biologicznie czynnych. Najważniejszą z nich jest angiotensyna (1-7), która powstaje głównie z angiotensyny I oraz (w mniejszym stopniu) z angiotensyny II. Heptapeptyd (1-7) ma działanie rozszerzające naczynia krwionośne i przeciwproliferacyjne. W przeciwieństwie do angiotensyny II nie ma wpływu na wydzielanie aldosteronu..

Pod wpływem proteinaz powstaje kilka bardziej aktywnych metabolitów z angiotensyny II - angiotensyny III, czyli angiotensyny (2-8) i angiotensyny IV lub angiotensyny (3-8). Procesy przyczyniające się do wzrostu ciśnienia krwi są związane z angiotensyną III - pobudzeniem receptorów angiotensyny i powstawaniem aldosteronu.

Badania ostatnich dwudziestu lat wykazały, że angiotensyna II tworzy się nie tylko w krążeniu ogólnoustrojowym, ale także w różnych tkankach, w których znajdują się wszystkie składniki układu renina-angiotensyna (angiotensynogen, renina, ACE, receptory angiotensyny) oraz ekspresja genów reniny i angiotensyny II.... Znaczenie układu tkankowego wynika z jego wiodącej roli w patogenetycznych mechanizmach powstawania chorób układu sercowo-naczyniowego na poziomie narządowym..

Zgodnie z koncepcją dwuskładnikowego charakteru układu renina-angiotensyna, powiązaniu systemowemu przypisuje się wiodącą rolę w krótkoterminowych skutkach fizjologicznych. Połączenie tkankowe układu renina-angiotensyna zapewnia długotrwały wpływ na funkcję i strukturę narządów. Zwężenie naczyń i uwolnienie aldosteronu w odpowiedzi na stymulację angiotensyną są reakcjami natychmiastowymi, zachodzącymi w ciągu kilku sekund, zgodnie z ich fizjologiczną rolą wspomagania krążenia po utracie krwi, odwodnieniu czy zmianach ortostatycznych. Inne skutki - przerost mięśnia sercowego, niewydolność serca - rozwijają się przez długi czas. W patogenezie chorób przewlekłych układu sercowo-naczyniowego ważniejsze są reakcje powolne, prowadzone na poziomie tkankowym, niż szybkie, realizowane przez ogólnoustrojowe połączenie układu renina-angiotensyna..

Oprócz zależnej od ACE konwersji angiotensyny I do angiotensyny II ustalono alternatywne ścieżki jej powstawania. Stwierdzono, że akumulacja angiotensyny II nadal trwa, pomimo prawie całkowitej blokady ACE za pomocą jej inhibitora enalaprylu. Następnie stwierdzono, że na poziomie połączenia tkankowego układu renina-angiotensyna powstawanie angiotensyny II odbywa się bez udziału ACE. Konwersja angiotensyny I do angiotensyny II odbywa się przy udziale innych enzymów - toniny, chymazy i katepsyny. Te specyficzne proteinazy są zdolne nie tylko do przekształcania angiotensyny I w angiotensynę II, ale także do rozszczepiania angiotensyny II bezpośrednio z angiotensynogenu bez udziału reniny. W narządach i tkankach wiodące miejsce zajmują niezależne od ACE drogi powstawania angiotensyny II. Tak więc w ludzkim mięśniu sercowym około 80% powstaje bez udziału ACE.

W nerkach zawartość angiotensyny II jest dwukrotnie większa niż zawartość jej substratu angiotensyny I, co wskazuje na przewagę alternatywnego tworzenia angiotensyny II bezpośrednio w tkankach narządu..

Receptory angiotensyny II

Główne skutki działania angiotensyny II wynikają z jej interakcji z określonymi receptorami komórkowymi. Obecnie zidentyfikowano kilka typów i podtypów receptorów angiotensyny: AT1, AT2, AT3 i AT4. U ludzi znaleziono tylko receptory AT1, - i AT2. Pierwszy typ receptora dzieli się na dwa podtypy - AT1A i AT1B. Wcześniej uważano, że podtypy AT1A i AT2B są dostępne tylko u zwierząt, ale teraz są identyfikowane u ludzi. Funkcje tych izoform nie są do końca jasne. Receptory AT1A dominują w komórkach mięśni gładkich naczyń, sercu, płucach, jajnikach i podwzgórzu. Przewaga receptorów AT1A w mięśniach gładkich naczyń wskazuje na ich rolę w procesach skurczu naczyń. Z uwagi na fakt, że receptory AT1B dominują w nadnerczach, macicy, przednim płacie przysadki mózgowej, można przypuszczać, że biorą udział w procesach regulacji hormonalnej. Zakłada się obecność AT1C, podtyp receptorów u gryzoni, ale ich dokładna lokalizacja nie została ustalona.

Wiadomo, że we wszystkich sercowo-naczyniowych i pozasercowych skutkach angiotensyny II pośredniczą głównie receptory AT1..

Występują w tkankach serca, wątroby, mózgu, nerkach, nadnerczach, macicy, komórkach śródbłonka i mięśni gładkich, fibroblastach, makrofagach, obwodowych nerwach współczulnych, w układzie przewodzenia serca.

Dużo mniej wiadomo o receptorach AT2 niż o receptorach AT1. Receptor AT2 został po raz pierwszy sklonowany w 1993 roku i ustalono jego lokalizację na chromosomie X. W organizmie osoby dorosłej receptory AT2 występują w dużych stężeniach w rdzeniu nadnerczy, w macicy i jajnikach; występują również w śródbłonku naczyniowym, sercu i różnych obszarach mózgu. W tkankach embrionalnych receptory AT2 są znacznie bardziej reprezentowane niż u dorosłych i dominują w nich. Wkrótce po urodzeniu receptor AT2 jest „wyłączany” i aktywowany w pewnych stanach patologicznych, takich jak niedokrwienie mięśnia sercowego, niewydolność serca i uszkodzenie naczyń. Fakt, że receptory AT2 są najszerzej reprezentowane w tkankach płodu, a ich stężenie gwałtownie spada w pierwszych tygodniach po urodzeniu, wskazuje na ich rolę w procesach związanych ze wzrostem, różnicowaniem i rozwojem komórek..

Uważa się, że receptory AT2 pośredniczą w apoptozie - programowanej śmierci komórki, która jest naturalną konsekwencją procesów jej różnicowania i rozwoju. Z tego powodu stymulacja receptorów AT2 ma działanie antyproliferacyjne..

Receptory AT2 są uważane za fizjologiczną przeciwwagę dla receptorów AT1. Najwyraźniej kontrolują przerost za pośrednictwem receptorów AT1 lub innych czynników wzrostu, a także równoważą zwężający naczynia efekt stymulacji receptora AT1..

Uważa się, że głównym mechanizmem rozszerzenia naczyń krwionośnych po pobudzeniu receptorów AT2 jest tworzenie się tlenku azotu (NO) przez śródbłonek naczyniowy..

Wpływ angiotensyny II

Serce

Działanie angiotensyny II na serce następuje zarówno bezpośrednio, jak i pośrednio - poprzez wzrost aktywności współczulnej i stężenia aldosteronu we krwi, wzrost obciążenia następczego w wyniku skurczu naczyń. Bezpośrednim wpływem angiotensyny II na serce jest działanie inotropowe, a także nasilenie wzrostu kardiomiocytów i fibroblastów, co przyczynia się do przerostu mięśnia sercowego.

Angiotensyna II bierze udział w progresji niewydolności serca, powodując takie niekorzystne skutki, jak zwiększone obciążenie wstępne i następcze mięśnia sercowego w wyniku skurczu żył i zwężenia tętniczek, po którym następuje wzrost żylnego powrotu krwi do serca i wzrost ogólnoustrojowego oporu naczyniowego; zależne od aldosteronu zatrzymywanie płynów w organizmie, prowadzące do zwiększenia objętości krążącej krwi; aktywacja układu współczulno-nadnerczowego oraz stymulacja proliferacji i fibroelastozy w mięśniu sercowym.

Statki

Interakcja z AT, receptorami naczyniowymi, angiotensyna II ma działanie zwężające naczynia krwionośne, co prowadzi do wzrostu ciśnienia krwi.

Hipertrofia i hiperplazja komórek mięśni gładkich, nadprodukcja kolagenu przez ścianę naczyń krwionośnych, stymulacja syntezy endoteliny i inaktywacja zwiotczenia naczyń za pośrednictwem NO również przyczyniają się do wzrostu OPSS..

Obkurczające naczynia działanie angiotensyny II w różnych częściach łożyska naczyniowego nie jest takie samo. Najbardziej wyraźne zwężenie naczyń spowodowane jego wpływem na receptory AT, obserwuje się w naczyniach otrzewnej, nerek i skóry. Mniej znaczące działanie zwężające naczynia objawia się w naczyniach mózgu, płuc, serca i mięśni szkieletowych.

Nerka

Nerkowe działanie angiotensyny II odgrywa znaczącą rolę w regulacji ciśnienia krwi. Aktywacja receptorów AT1 w nerkach sprzyja zatrzymywaniu sodu, a tym samym zatrzymywaniu płynów w organizmie. Proces ten realizowany jest poprzez zwiększenie syntezy aldosteronu i bezpośrednie działanie angiotensyny II na proksymalną część zstępującego kanalika nefronowego..

Naczynia nerkowe, zwłaszcza tętniczki odprowadzające, są wyjątkowo wrażliwe na angiotensynę II. Angiotensyna II, zwiększając opór doprowadzających naczyń nerkowych, powoduje zmniejszenie przepływu osocza przez nerki i zmniejszenie współczynnika przesączania kłębuszkowego, a zwężenie tętniczek odprowadzających przyczynia się do wzrostu ciśnienia kłębuszkowego i pojawienia się białkomoczu.

Miejscowe tworzenie angiotensyny II ma decydujący wpływ na regulację czynności nerek. Działa bezpośrednio na kanaliki nerkowe, zwiększając wchłanianie zwrotne Na +, przyczynia się do obkurczania komórek mezangialnych, co zmniejsza całkowitą powierzchnię kłębuszków.

System nerwowy

Skutki wpływu angiotensyny II na ośrodkowy układ nerwowy objawiają się reakcjami ośrodkowymi i obwodowymi. Działanie angiotensyny na struktury centralne powoduje wzrost ciśnienia krwi, stymuluje wydzielanie wazopresyny i hormonu adrenokortykotropowego. Aktywacja receptorów angiotensyny w obwodowym układzie nerwowym prowadzi do nasilenia neuroprzekaźnictwa współczulnego i zahamowania wychwytu zwrotnego noradrenaliny w zakończeniach nerwowych.

Innymi istotnymi efektami działania angiotensyny II są pobudzenie syntezy i uwalniania aldosteronu w kłębuszkowej strefie nadnerczy, udział w procesach zapalnych, miażdżycy i regeneracji. Wszystkie te reakcje odgrywają ważną rolę w patogenezie chorób układu sercowo-naczyniowego..

Leki blokujące receptor angiotensyny II

Od dawna podejmuje się próby uzyskania blokady układu renina-angiotensyna na poziomie receptorów. W 1972 r. Zsyntetyzowano peptyd, antagonistę angiotensyny II, saralazynę, ale nie znalazł on zastosowania terapeutycznego ze względu na krótki okres półtrwania, częściową aktywność agonistyczną i konieczność podawania dożylnego. Podstawą do stworzenia pierwszego niepeptydowego blokera receptorów angiotensyny były badania japońskich naukowców, którzy w 1982 roku uzyskali dane o zdolności pochodnych imidazolu do blokowania receptorów AT1. W 1988 roku grupa badaczy pod kierownictwem R. Timmermansa zsyntetyzowała losartan, niepeptydowy antagonista angiotensyny II, który stał się prototypem nowej grupy leków przeciwnadciśnieniowych. Używany w klinice od 1994 roku.

Następnie zsyntetyzowano szereg blokerów receptora AT1, ale obecnie tylko kilka leków znalazło zastosowanie kliniczne. Różnią się biodostępnością, poziomem wchłaniania, rozmieszczeniem w tkankach, szybkością eliminacji, obecnością lub brakiem aktywnych metabolitów..

Główne efekty blokerów receptora AT1

Działanie antagonistów angiotensyny II wynika z ich zdolności do wiązania się z określonymi receptorami tego ostatniego. Mając wysoką specyficzność i zapobiegając działaniu angiotensyny II na poziomie tkankowym, leki te zapewniają pełniejszą blokadę układu renina-angiotensyna w porównaniu z inhibitorami ACE. Przewagą blokerów receptora AT1 nad inhibitorami ACE jest również brak wzrostu poziomu kinin podczas ich stosowania. Pozwala to uniknąć niepożądanych reakcji ubocznych spowodowanych gromadzeniem się bradykininy, takich jak kaszel i obrzęk naczynioruchowy..

Zablokowanie receptorów AT1 przez antagonistów angiotensyny II prowadzi do zahamowania jej głównych efektów fizjologicznych:

  • zwężenie naczyń
  • synteza aldosteronu
  • uwalnianie katecholamin z nadnerczy i błon presynaptycznych
  • uwolnienie wazopresyny
  • spowolnienie procesu przerostu i proliferacji ściany naczynia i mięśnia sercowego

Efekty hemodynamiczne

Głównym efektem hemodynamicznym blokerów receptora AT1 jest rozszerzenie naczyń krwionośnych, a tym samym obniżenie ciśnienia krwi..

Skuteczność przeciwnadciśnieniowa leków zależy od początkowej aktywności układu renina-angiotensyna: u pacjentów z wysoką aktywnością reniny działają silniej.

Mechanizmy, poprzez które antagoniści angiotensyny II zmniejszają opór naczyniowy, są następujące:

  • zahamowanie zwężenia naczyń i przerostu ściany naczynia wywołanego przez angiotensynę II
  • zmniejszenie wchłaniania zwrotnego Na + w wyniku bezpośredniego działania angiotensyny II na kanaliki nerkowe oraz poprzez zmniejszenie uwalniania aldosteronu
  • eliminacja stymulacji współczulnej wywołanej angiotensyną II
  • regulacja odruchów baroreceptorowych poprzez hamowanie struktur układu renina-angiotensyna w tkance mózgowej
  • wzrost zawartości angiotensyny, która stymuluje syntezę prostaglandyn rozszerzających naczynia krwionośne
  • zmniejszone uwalnianie wazopresyny
  • modulujący wpływ na śródbłonek naczyniowy
  • zwiększona produkcja tlenku azotu przez śródbłonek w wyniku aktywacji receptorów AT2 i receptorów bradykininy przez zwiększony poziom krążącej angiotensyny II

Wszystkie blokery receptora AT1 mają długotrwałe działanie przeciwnadciśnieniowe, które utrzymuje się przez 24 godziny, objawia się po 2-4 tygodniach terapii i osiąga maksimum do 6-8 tygodnia leczenia. Większość leków powoduje zależne od dawki obniżenie ciśnienia krwi. Nie zakłócają jego normalnego rytmu dnia. Dostępne obserwacje kliniczne wskazują, że długotrwałe stosowanie blokerów receptora angiotensyny (przez 2 lata lub dłużej) nie powoduje powstania oporności na ich działanie. Anulowanie leczenia nie prowadzi do „odbicia” wzrostu ciśnienia krwi. Blokery receptora AT1 nie obniżają ciśnienia krwi, jeśli mieści się ono w normalnym zakresie.

W porównaniu z lekami przeciwnadciśnieniowymi z innych klas zauważono, że blokery receptora AT1, mające podobne działanie przeciwnadciśnieniowe, powodują mniej skutków ubocznych i są lepiej tolerowane przez pacjentów..

Działanie na mięsień sercowy

Spadkowi ciśnienia krwi podczas stosowania blokerów receptora AT1 nie towarzyszy wzrost częstości akcji serca. Może to być spowodowane zarówno spadkiem obwodowej aktywności współczulnej, jak i ośrodkowym działaniem leków w wyniku zahamowania aktywności połączenia tkankowego układu renina-angiotensyna na poziomie struktur mózgowych.

Szczególne znaczenie ma blokada aktywności tego układu bezpośrednio w mięśniu sercowym i ścianie naczyniowej, co przyczynia się do regresji przerostu mięśnia sercowego i ściany naczyń. Blokery receptora AT1 nie tylko hamują czynniki wzrostu, w których działaniu pośredniczy aktywacja receptorów AT1, ale także działają na receptory AT2. Supresja receptorów AT1 nasila stymulację receptorów AT2 dzięki zwiększeniu zawartości angiotensyny II w osoczu krwi. Stymulacja receptorów AT2 spowalnia wzrost i hiperplazję mięśni gładkich naczyń i komórek śródbłonka, a także hamuje syntezę kolagenu przez fibroblasty.

Wpływ blokerów receptora AT1 na procesy przerostu i przebudowy mięśnia sercowego ma znaczenie terapeutyczne w leczeniu kardiomiopatii niedokrwiennej i nadciśnieniowej, a także miażdżycy u pacjentów z chorobą wieńcową. Badania eksperymentalne wykazały, że leki z tej klasy zwiększają rezerwę wieńcową. Wynika to z faktu, że wahania przepływu wieńcowego zależą od napięcia naczyń wieńcowych, rozkurczowego ciśnienia perfuzji, końcoworozkurczowego ciśnienia w LV - czynników modulowanych przez antagonistów angiotensyny II. Blokery receptora AT1 neutralizują również udział angiotensyny II w procesach miażdżycy, zmniejszając zmiany miażdżycowe naczyń serca.

Wpływ na nerki

Nerka jest narządem docelowym w nadciśnieniu tętniczym, na którego czynność istotnie wpływają blokery receptora AT1. Blokada receptorów AT1 w nerkach przyczynia się do zmniejszenia napięcia odprowadzających tętniczek i zwiększenia nerkowego przepływu osocza. W tym przypadku współczynnik przesączania kłębuszkowego nie zmienia się ani nie zwiększa.

Blokery receptora AT1, sprzyjające rozszerzaniu odprowadzających tętniczek nerkowych i obniżeniu ciśnienia wewnątrz kłębuszkowego, a także hamujące nerkowe działanie angiotensyny II (zwiększone wchłanianie zwrotne sodu, dysfunkcja komórek mezangium, aktywacja procesów stwardnienia kłębuszkowego), zapobiegają postępowi niewydolności nerek. Ze względu na wybiórczy spadek napięcia tętniczek odprowadzających, a co za tym idzie obniżenie ciśnienia wewnątrz kłębuszkowego, leki te zmniejszają białkomocz u pacjentów z nefropatią nadciśnieniową i cukrzycową..

Należy jednak pamiętać, że u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej blokery receptora AT1 mogą powodować wzrost stężenia kreatyniny w osoczu i ostrą niewydolność nerek..

Blokada receptorów AT1 ma umiarkowane działanie natriuretyczne poprzez bezpośrednie hamowanie reabsorpcji sodu w kanaliku proksymalnym, jak również hamowanie syntezy i uwalniania aldosteronu. Zmniejszone wchłanianie zwrotne sodu za pośrednictwem aldosteronu w kanaliku dystalnym przyczynia się do pewnego działania moczopędnego.

Losartan, jedyny bloker receptora AT1, ma zależne od dawki działanie urykozuryczne. Efekt ten nie zależy od aktywności układu renina-angiotensyna i stosowania soli kuchennej. Jego mechanizm nie jest jeszcze całkowicie jasny..

System nerwowy

Blokery receptorów AT, spowalniają neurotransmisję, hamując obwodową aktywność współczulną poprzez blokowanie presynaptycznych receptorów adrenergicznych. W przypadku eksperymentalnego śródmózgowego podawania leków, ośrodkowe odpowiedzi współczulne są tłumione na poziomie jąder przykomorowych. W wyniku działania na ośrodkowy układ nerwowy zmniejsza się uwalnianie wazopresyny, zmniejsza się uczucie pragnienia.

Wskazania do stosowania blokerów receptora AT1 i skutki uboczne

Obecnie jedynym wskazaniem do stosowania blokerów receptora AT1 jest nadciśnienie. Możliwość ich stosowania u pacjentów z LVH, przewlekłą niewydolnością serca, nefropatią cukrzycową jest wyjaśniana w toku badań klinicznych.

Charakterystyczną cechą nowej klasy leków przeciwnadciśnieniowych jest dobra tolerancja porównywalna z placebo. Efekty uboczne przy ich stosowaniu obserwuje się znacznie rzadziej niż przy stosowaniu inhibitorów ACE. W przeciwieństwie do tego ostatniego, zastosowaniu antagonistów angiotensyny II nie towarzyszy kumulacja bradykininy i pojawienie się kaszlu. Obrzęk naczynioruchowy jest również znacznie mniej powszechny..

Podobnie jak inhibitory ACE, leki te mogą powodować dość szybki spadek ciśnienia krwi w nadciśnieniu zależnym od reniny. U pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych nerek może dojść do pogorszenia czynności nerek. U pacjentów z CRF istnieje ryzyko wystąpienia hiperkaliemii z powodu zahamowania uwalniania aldosteronu podczas leczenia.

Stosowanie blokerów receptora AT1 w okresie ciąży jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wystąpienia zaburzeń rozwojowych płodu i śmierci płodu.

Pomimo wspomnianych działań niepożądanych, blokery receptora AT1 są najlepiej tolerowaną grupą leków hipotensyjnych przez pacjentów z najmniejszą częstością występowania działań niepożądanych..

Antagoniści receptora AT1 są dobrze łączeni z prawie wszystkimi grupami leków przeciwnadciśnieniowych. Szczególnie skuteczne jest ich połączenie z diuretykami.

Losartan

Jest pierwszym niepeptydowym blokerem receptorów AT1, który stał się prototypem tej klasy leków przeciwnadciśnieniowych. Jest pochodną benzyloimidazolu, nie wykazuje działania agonistycznego w stosunku do receptorów AT1, które blokują 30 000 razy aktywniej niż receptory AT2. Okres półtrwania losartanu jest krótki - 1,5-2,5 h. Podczas pierwszego przejścia przez wątrobę losartan jest metabolizowany z utworzeniem aktywnego metabolitu EPX3174, który jest 15-30 razy bardziej aktywny niż losartan i ma dłuższy okres półtrwania - od 6 do 9 godzin. działanie biologiczne losartanu jest spowodowane tym metabolitem. Podobnie jak losartan, charakteryzuje się wysoką selektywnością względem receptorów AT1 i brakiem aktywności agonistycznej..

Biodostępność losartanu po podaniu doustnym wynosi tylko 33%. Jego wydalanie odbywa się z żółcią (65%) i moczem (35%). Upośledzona czynność nerek nieznacznie wpływa na farmakokinetykę leku, natomiast przy zaburzeniach czynności wątroby klirens obu substancji czynnych zmniejsza się, a ich stężenie we krwi wzrasta.

Niektórzy autorzy uważają, że zwiększenie dawki leku powyżej 50 mg dziennie nie daje dodatkowego efektu hipotensyjnego, podczas gdy inni obserwowali bardziej znaczący spadek ciśnienia krwi po zwiększeniu dawki do 100 mg / dobę. Dalszy wzrost dawki nie prowadzi do zwiększenia skuteczności leku.

Wielkie nadzieje wiązano ze stosowaniem losartanu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Podstawą były dane z badania ELITE (1997), w którym terapia losartanem (50 mg / dobę) przez 48 tygodni zmniejszyła ryzyko zgonu o 46% u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, w porównaniu z kaptoprylem podawanym po 50 mg 3 razy dziennie. Ponieważ badanie to przeprowadzono na stosunkowo niewielkim kontyngencie (722) pacjentów, podjęto większe badanie ELITE II (1992), w którym wzięło udział 3152 pacjentów. Celem było zbadanie wpływu losartanu na rokowanie pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Jednak wyniki tego badania nie potwierdziły optymistycznej prognozy - śmiertelność pacjentów leczonych kaptoprylem i losartanem była prawie taka sama..

Irbesartan

Irbesartan jest wysoce swoistym blokerem receptora AT1. Pod względem budowy chemicznej należy do pochodnych imidazolu. Ma wysokie powinowactwo do receptorów AT1, 10 razy większe niż losartan w selektywności.

Porównując przeciwnadciśnieniowe działanie irbesartanu w dawce 150-300 mg / dobę i losartanu w dawce 50-100 mg / dobę, zauważono, że 24 godziny po podaniu irbesartan zmniejszał DBP bardziej niż losartan. Po 4 tygodniach terapii zwiększ dawkę, aby osiągnąć docelowy poziom DBP (Telmisartan

Telmisartan ma działanie hamujące na receptory AT1, 6 razy silniejsze niż losartan. Jest lekiem lipofilnym, dzięki czemu dobrze przenika do tkanek.

Porównanie przeciwnadciśnieniowej skuteczności telmisartanu z innymi nowoczesnymi lekami pokazuje, że nie jest on gorszy od żadnego z nich..

Działanie telmisartanu zależy od dawki. Zwiększeniu dawki dobowej z 20 mg do 80 mg towarzyszy dwukrotny wzrost wpływu na SBP, a także bardziej znaczący spadek DBP. Zwiększenie dawki powyżej 80 mg na dobę nie powoduje dodatkowego obniżenia ciśnienia krwi.

Walsartan

Trwały spadek SBP i DBP występuje po 2-4 tygodniach regularnego stosowania, podobnie jak inne blokery receptora AT1. Wzrost efektu obserwuje się po 8 tygodniach. Codzienne monitorowanie ciśnienia krwi wskazuje, że walsartan nie narusza normalnego rytmu dobowego, a wskaźnik T / P wynosi według różnych źródeł 60-68%. Skuteczność jest niezależna od płci, wieku i rasy. Walsartan nie jest gorszy pod względem skuteczności przeciwnadciśnieniowej niż amlodypina, hydrochlorotiazyd i lizynopryl, przewyższając je tolerancją..

W badaniu VALUE, które rozpoczęto w 1999 roku i obejmującym 14 400 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z 31 krajów, porównawcza ocena skuteczności działania walsartanu i amlodypiny na punkty końcowe pozwoli zdecydować, czy mają oni przewagę we wpływie na ryzyko, podobnie jak w przypadku stosunkowo nowych leków. rozwój powikłań u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w porównaniu z lekami moczopędnymi i beta-blokerami.

Top