Kategoria

Ciekawe Artykuły

1 Krtań
L-tyroksyna
2 Jod
Kwas nikotynowy dla cukrzycy typu 2: dawka witamin dla organizmu
3 Rak
Wskaźnik badań krwi dla markera nowotworowego CA-125 u kobiet
4 Przysadka mózgowa
Hormon DHEA C i jego funkcje w organizmie
5 Jod
6 faktów na temat aktorki Peg Entwhistle, która zeskoczyła ze znaku Hollywood
Image
Główny // Testy

Blokery receptora angiotensyny 2: główne leki, wskazania i przeciwwskazania do stosowania


Wśród głównych czynników rozwoju choroby niedokrwiennej i udarów mózgu jako głównych przyczyn śmiertelności w Rosji jest nadciśnienie, które charakteryzuje się wzrostem ciśnienia krwi powyżej 140/80 mm Hg. Leczenie nadciśnienia tętniczego to długi, często trwający całe życie proces. W tej sytuacji wymagane jest kompetentne podejście do doboru terapii hipotensyjnej, charakteryzujące się znaczną skutecznością hipotensyjną, pozytywnym wpływem na narządy narażone na szkodliwe działanie wysokiego ciśnienia krwi, minimalnymi skutkami ubocznymi i wygodnymi metodami stosowania. Zgodnie z aktualnymi zaleceniami jedną z głównych grup leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia tętniczego są blokery receptora angiotensyny 2 w postaci pojedynczego leku lub w skojarzeniu z innymi lekami..

  • 1. Mechanizm działania i efekty farmakologiczne
  • 2. Efekty metaboliczne i klasyfikacja
  • 3. Farmakologia kliniczna
  • 4. Wskazania i przeciwwskazania
  • 5. Efekty uboczne

Blokery receptora angiotensyny II (sartany) to klasa leków przeciwnadciśnieniowych, których mechanizm działania opiera się na hamowaniu aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) - głównego hormonalnego regulatora ciśnienia krwi (BP) i objętości krwi w organizmie.

ARB hamują (hamują) receptory angiotensyny typu 1, przez które przeprowadzane są negatywne skutki działania angiotensyny II, a mianowicie:

  • podwyższone ciśnienie krwi z powodu zwężenia naczyń;
  • zwiększony wychwyt zwrotny jonów Na + w kanalikach nerkowych;
  • zwiększona produkcja aldosteronu, adrenaliny i reniny - głównych hormonów zwężających naczynia krwionośne;
  • stymulacja zmian strukturalnych ściany naczynia i mięśnia sercowego;
  • aktywacja aktywności współczulnego (pobudzającego) układu nerwowego.

Nadmierna aktywność receptorów angiotensyny 2 prowadzi do pojawienia się szkodliwych, często zagrażających życiu zmian w narządach wewnętrznych (tab.1).

Aktywność receptorów typu 1 angiotensyny 2 w stosunku do narządów wewnętrznych:

Dotknięty organZmianyChoroba
MózgMiażdżyca tętnicUderzenie
Ściana naczyniowaZwężenie naczyń. Przerost ściany. Dysfunkcja śródbłonkaNadciśnienie tętnicze
SercePrzerost lewej komory. Zwłóknienie. Przebudowa. ApoptozaZawał mięśnia sercowego. Niewydolność serca
NerkaZmniejszona filtracja kłębuszkowa. Białkomocz. Zwiększone uwalnianie aldosteronu. GlomerulosclerosisPrzewlekłą niewydolność nerek

ARB, działając wybiórczo na receptory I typu, zmniejszają napięcie naczyniowe, poprawiają rozkurczową czynność mięśnia sercowego, stymulują zmniejszenie przerostu mięśnia sercowego, zmniejszają wydzielanie hormonów aldosteronu, norepinefryny, endoteliny. ARB mają podobne właściwości do działania innej klasy leków przeciwnadciśnieniowych - inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE): oba leki znacznie poprawiają czynność nerek. Zaleca się zamianę antagonistów angiotensyny II na inhibitory ACE, jeśli te pierwsze powodują kaszel.

Blokery receptora angiotensyny, zwłaszcza losartan, mają działanie urykozuryczne (pobudzające wydalanie kwasu moczowego z moczem). Ta właściwość zapewnia dodatkowe korzyści terapii skojarzonej z diuretykami tiazydowymi. Większość ARB może zwiększać wrażliwość tkanek obwodowych na insulinę. Efekt ten wynika z działania sympatykolitycznego, poprawy funkcji śródbłonka i rozszerzenia naczyń obwodowych..

Wykazano również, że ARB działają na specyficzne receptory PPRAγ, które bezpośrednio zwiększają wrażliwość na insulinę na poziomie komórkowym i stymulują odpowiedź przeciwzapalną, obniżają poziom trójglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych. Nowoczesne badania wykazały potencjał zapobiegania cukrzycy typu 2 za pomocą ARB.

Atrybut klasyfikacjiGrupyPrzykłady narkotyków
Struktura chemicznaPochodne bifenyl / niefenylotetrazolu / związki nieheterocykliczneLosartan, irbesartan, tazosartan, kandesartan / telmisartan, eprosartan / walsartan
Aktywność farmakologicznaAktywne leki / prolekiEprosartan, irbesartan, walsartan, irbesartan / olmesartan, losartan, kandesartan, azilsartan
Mechanizm interakcjiMechanizm konkurencyjny / niekonkurencyjnyEprosartan, Losartan / Valsartan, Telmisartan, Irbesartan, Olmesartan

Wszystkie leki są wysoce aktywne we krwi, mają dobrą biodostępność i działają długotrwale po podaniu doustnym, dlatego zaleca się przyjmowanie ich raz dziennie. ARB są preferencyjnie wydalane przez wątrobę, aw mniejszym stopniu przez nerki, co umożliwia ich ostrożne wykorzystanie w niewydolności nerek. Ponieważ ARB mają podobną aktywność do inhibitorów ACE, blokerów angiotensyny II nie należy przepisywać w przypadku zwężenia obu tętnic nerkowych. Eprosartan i telmisartan są względnie przeciwwskazane w chorobach wątroby i dróg żółciowych, ponieważ ponad 90% ich stężenia jest wydalane przez wątrobę. Farmakologię kliniczną głównej listy leków przedstawiono w tabeli 3..

Parametry farmakokinetyczne antagonistów receptora angiotensyny II:

NarkotykBiodostępność (%)Wiązanie z białkami osocza (%)Maksymalne stężenie (h)Okres półtrwania (h)Wydalanie przez wątrobę (%)Wydalanie nerek (%)
Walsartan2394-972-46-770trzydzieści
Irbesartan60-80961,5-211-15Ponad 7520
Kandesartan42Ponad 994dziewięć6833
Losartan33991-22 (6–7)6535
Telmisartan42-58Ponad 980,5-124Ponad 98Mniej niż 1
Eprosartantrzynaście981-25-970trzydzieści

ARB wpływają na interakcje neurohumoralne w organizmie, w tym na główne układy regulacyjne: RAAS i układ współczulno-nadnerczowy (SAS), które są odpowiedzialne za wzrost ciśnienia krwi, pojawienie się i progresję patologii sercowo-naczyniowych.

Główne wskazania do powołania blokerów receptora angiotensyny:

  • nadciśnienie tętnicze;
  • przewlekła niewydolność serca (klasy czynnościowe CHF II - IV wg klasyfikacji New York Heart Association NYHA w połączeniu leków, jeśli niemożliwe jest zastosowanie lub nieskuteczne inhibitory ACE) w leczeniu złożonym;
  • wzrost odsetka pacjentów, którzy przeszli ostry zawał mięśnia sercowego powikłanego niewydolnością lewej komory i / lub dysfunkcją skurczową lewej komory, ze stabilną hemodynamiką;
  • zmniejszenie prawdopodobieństwa wystąpienia ostrych zaburzeń krążenia mózgowego (udarów) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory;
  • funkcja ochronna nerek u chorych na cukrzycę typu 2 z towarzyszącą białkomoczem w celu jej zmniejszenia, ustąpienia patologii nerek, zmniejszenia ryzyka progresji przewlekłej niewydolności nerek do stadium terminalnego (zapobieganie hemodializie, prawdopodobieństwo zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy).

Przeciwwskazania do stosowania ARB: indywidualna nietolerancja, obustronne zwężenie tętnicy nerkowej lub zwężenie jedynej tętnicy nerkowej, ciąża, laktacja.

Badania wykazały, że ARB mają najniższe zgłaszane skutki uboczne. W przeciwieństwie do podobnej klasy leków przeciwnadciśnieniowych, inhibitory ACE, blokery receptora angiotensyny II znacznie rzadziej wywołują kaszel. Wraz ze wzrostem dawek iw połączeniu z przyjmowaniem leków moczopędnych mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości, hipotonia ortostatyczna.

W przypadku podawania ARB pacjentom z przewlekłą niewydolnością nerek lub nierozpoznanym zwężeniem tętnicy nerkowej może dojść do hiperkaliemii, wzrostu kreatyniny i mocznika we krwi, co wymaga zmniejszenia dawki leku. Liczne badania nie ujawniły danych dotyczących zwiększonego ryzyka zachorowania na raka przy długotrwałym stosowaniu blokerów receptora angiotensyny..

Blokery receptora angiotensyny II mogą wchodzić w interakcje farmakodynamiczne, zmieniając objawy działania hipotensyjnego, zwiększając stężenie potasu w surowicy krwi w połączeniu z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas i lekami oszczędzającymi potas. Możliwe są również interakcje farmakokinetyczne z warfaryną i digoksyną (tabela 4).

Interakcje leków z blokerami receptora angiotensyny II:

Interakcja lekuAntagoniści receptora angiotensyny IIWynik interakcji
AlkoholLosartan, walsartan, eprosartanWzmocnienie efektu hipotensyjnego
Leki przeciwnadciśnieniowe, diuretykiWszystkoWzmocnienie efektu hipotensyjnego
Niesteroidowe leki przeciwzapalne, estrogeny, sympatykomimetykiWszystkoOsłabienie działania hipotensyjnego
Leki moczopędne oszczędzające potas, leki zawierające potasWszystkoHiperkaliemia
WarfarynaWalsartan, TelmesartanZmniejszenie maksymalnego stężenia we krwi, wydłużenie czasu protrombinowego
DigoksynaTelmisartanWzrost maksymalnego stężenia we krwi

Obecnie w gospodarce rynkowej istnieje znaczna liczba marek leków zawierających ten sam aktywny składnik. Aby wybrać odpowiedni lek, wymagana jest konsultacja specjalistyczna..

Lista najczęściej nominowanych ARB i ich nazw handlowych:

Substancja aktywnaNazwy handlowe (firma produkcyjna)Cechy leku
WalsartanValz (Actavis Group hf.), Valsakor (KRKA), Valsartan-NW (North Star), Diovan (Novartis Pharma)Stosuje się go u pacjentów po ostrym zaburzeniu przepływu wieńcowego (zawał mięśnia sercowego). Należy go używać ostrożnie, jeśli konieczne jest kierowanie pojazdami, ponieważ może to zaburzyć koncentrację uwagi
IrbesartanAprovel (Sanofi Clear ESNS), Irsar (CJSC produkcji Kanonpharma)Nie zaleca się stosowania u pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem, w przypadku wysokich stadiów przewlekłej niewydolności nerek, u pacjentów, którzy niedawno przeszli przeszczep nerki
KandesartanAngiakand (Kanonpharma Production CJSC), Ordiss (Teva), Xarten (VERTEX CJSC)Podczas leczenia mogą wystąpić zawroty głowy i zwiększone zmęczenie. Należy to wziąć pod uwagę przed rozpoczęciem pracy przy maszynach lub prowadzeniu pojazdu.
LosartanLorista (Krka-Rus), Vazotens (CNViTi PHARMA LIMITED), Lozap (Zentiva a.s)Najczęściej przepisywane. Ma dodatkowe działanie urykozuryczne. Może być zalecany w terapii skojarzonej dny moczanowej
TelmisartanTelsartan (Dr. Reddy's), Mikardis (Boehringer Ingelheim Pharma)Niezawodnie zapobiega rozwojowi ostrych zaburzeń krążenia mózgowego i ostrych zaburzeń przepływu wieńcowego (zawał mięśnia sercowego), ma wyraźne działanie ochronne na nerki

Przed rozpoczęciem stosowania takich leków należy koniecznie skonsultować się z lekarzem..

Grupa farmakologiczna - antagoniści receptora angiotensyny II (AT1-podtyp)

Leki z podgrup są wykluczone. Włączyć

Opis

Antagoniści receptora angiotensyny II lub blokery AT1-receptory - jedna z nowych grup leków przeciwnadciśnieniowych. Łączy leki, które modulują funkcjonowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez interakcję z receptorami angiotensyny.

RAAS odgrywa ważną rolę w regulacji ciśnienia tętniczego, patogenezie nadciśnienia tętniczego i przewlekłej niewydolności serca (CHF), a także szeregu innych chorób. Angiotensyny (z angio - naczyniowo - naczyniowo - napięciowe) to peptydy powstające w organizmie z angiotensynogenu, który jest glikoproteiną (alfa2-globulina) osocza krwi, syntetyzowana w wątrobie. Pod wpływem reniny (enzymu powstającego w aparacie przykłębuszkowym nerek) hydrolizuje się polipeptyd angiotensynogenu, który nie ma działania presyjnego, tworząc angiotensynę I, biologicznie nieaktywny dekapeptyd, który łatwo ulega dalszym przemianom. Pod działaniem enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który tworzy się w płucach, angiotensyna I przekształca się w oktapeptyd - angiotensynę II, która jest wysoce aktywnym endogennym związkiem presyjnym.

Angiotensyna II jest głównym peptydem efektorowym RAAS. Ma silne działanie zwężające naczynia krwionośne, nasila OPSS, powoduje szybki wzrost ciśnienia krwi. Dodatkowo stymuluje wydzielanie aldosteronu, aw wysokich stężeniach zwiększa wydzielanie hormonu antydiuretycznego (zwiększone wchłanianie zwrotne sodu i wody, hiperwolemia) oraz powoduje aktywację układu współczulnego. Wszystkie te efekty przyczyniają się do rozwoju nadciśnienia..

Angiotensyna II jest szybko metabolizowana (okres półtrwania - 12 min) przy udziale aminopeptydazy A do angiotensyny III, a następnie pod wpływem aminopeptydazy N - angiotensyny IV, które wykazują aktywność biologiczną. Angiotensyna III stymuluje wytwarzanie aldosteronu przez nadnercza, wykazuje pozytywne działanie inotropowe. Angiotensyna IV, przypuszczalnie zaangażowana w regulację hemostazy.

Wiadomo, że oprócz RAAS ogólnoustrojowego przepływu krwi, którego aktywacja prowadzi do krótkotrwałych skutków (m.in. zwężenia naczyń, podwyższonego ciśnienia krwi, wydzielania aldosteronu), w różnych narządach i tkankach, m.in. w sercu, nerkach, mózgu, naczyniach krwionośnych. Zwiększona aktywność tkanki RAAS determinuje długotrwałe skutki działania angiotensyny II, które objawiają się zmianami strukturalnymi i funkcjonalnymi w narządach docelowych i prowadzą do rozwoju takich procesów patologicznych jak przerost mięśnia sercowego, zwłóknienie mięśni, miażdżycowe zmiany naczyniowe mózgu, uszkodzenie nerek itp..

Obecnie wykazano, że u ludzi oprócz zależnego od ACE szlaku konwersji angiotensyny I do angiotensyny II istnieją alternatywne szlaki obejmujące chymazy, katepsynę G, toninę i inne proteazy serynowe. Chymazy lub proteazy podobne do chymotrypsyny są glikoproteinami o masie cząsteczkowej około 30 000. Chymazy mają wysoką specyficzność wobec angiotensyny I. W różnych narządach i tkankach przeważają szlaki tworzenia angiotensyny II zależne od ACE lub alternatywne. W ten sposób w tkance ludzkiego mięśnia sercowego wykryto proteazę serynową serca, jej DNA i mRNA. Co więcej, najwięcej tego enzymu znajduje się w mięśniu sercowym lewej komory, gdzie szlak chymazy stanowi ponad 80%. Zależne od chemaz tworzenie angiotensyny II przeważa w śródmiąższu mięśnia sercowego, przydance i ośrodkach naczyniowych, natomiast zależne od ACE - w osoczu krwi.

Angiotensyna II może również powstawać bezpośrednio z angiotensynogenu w wyniku reakcji katalizowanych przez tkankowy aktywator plazminogenu, toninę, katepsynę G itp..

Uważa się, że aktywacja alternatywnych szlaków tworzenia angiotensyny II odgrywa ważną rolę w procesach przebudowy układu sercowo-naczyniowego..

Fizjologiczne działanie angiotensyny II, podobnie jak innych biologicznie czynnych angiotensyn, jest realizowane na poziomie komórkowym poprzez specyficzne receptory angiotensyny.

Do tej pory ustalono istnienie kilku podtypów receptorów angiotensyny: AT1, W2, W3 i AT4 itd.

U ludzi zidentyfikowano dwa podtypy związanych z błoną receptorów angiotensyny II sprzężonych z białkiem G - podtypy AT1 i AT2.

W1-receptory są zlokalizowane w różnych narządach i tkankach, głównie w mięśniach gładkich naczyń, sercu, wątrobie, korze nadnerczy, nerkach, płucach, w niektórych obszarach mózgu.

W większości fizjologicznych skutków angiotensyny II, w tym działań niepożądanych, pośredniczy AT1-receptory:

- zwężenie naczyń tętniczych, w tym zwężenie tętniczek kłębuszków nerkowych (zwłaszcza odprowadzających), zwiększone ciśnienie hydrauliczne w kłębuszkach nerkowych,

- zwiększone wchłanianie zwrotne sodu w proksymalnych kanalikach nerkowych,

- wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy,

- wydzielanie wazopresyny, endoteliny-1,

- zwiększone uwalnianie noradrenaliny z zakończeń nerwów współczulnych, aktywacja układu współczulno-nadnerczowego,

- proliferacja komórek mięśni gładkich naczyń, przerost błony wewnętrznej naczyń, przerost kardiomiocytów, stymulacja procesów przebudowy naczyń i serca.

W nadciśnieniu tętniczym na tle nadmiernej aktywacji RAAS pośredniczy AT1-receptorowe działanie angiotensyny II bezpośrednio lub pośrednio przyczynia się do wzrostu ciśnienia krwi. Ponadto stymulacji tych receptorów towarzyszy szkodliwy wpływ angiotensyny II na układ sercowo-naczyniowy, w tym rozwój przerostu mięśnia sercowego, pogrubienie ścian tętnic itp..

Efekty angiotensyny II zależne od AT2-receptory odkryto dopiero w ostatnich latach.

Duża liczba AT2-receptory znajdują się w tkankach płodu (w tym w mózgu). W okresie poporodowym liczba AT2-zmniejsza się liczba receptorów w tkankach ludzkich. Badania eksperymentalne, w szczególności na myszach, u których gen kodujący AT został uszkodzony2-receptory sugerują ich udział w procesach wzrostu i dojrzewania, w tym proliferacji i różnicowania komórek, rozwoju tkanek embrionalnych, a także kształtowaniu się zachowań eksploracyjnych.

W2-receptory znajdują się w sercu, naczyniach krwionośnych, nadnerczach, nerkach, niektórych obszarach mózgu, narządach rozrodczych, m.in. w macicy, zarośniętych pęcherzykach jajnikowych, a także w ranach skóry. Wykazano, że liczba AT2-receptorów może wzrosnąć wraz z uszkodzeniem tkanki (w tym naczyń krwionośnych), zawałem mięśnia sercowego, niewydolnością serca. Przyjmuje się, że receptory te mogą brać udział w procesach regeneracji tkanek i programowanej śmierci komórki (apoptoza).

Niedawne badania pokazują, że w sercowo-naczyniowym działaniu angiotensyny II pośredniczy AT2-receptorów, w przeciwieństwie do efektów wywoływanych przez wzbudzenie AT1-receptorów i są stosunkowo słabo wyrażane. Stymulacja AT2-receptory, którym towarzyszy rozszerzenie naczyń krwionośnych, hamowanie wzrostu komórek, m.in. hamowanie proliferacji komórek (komórki śródbłonka i mięśni gładkich ściany naczyniowej, fibroblasty itp.), hamowanie przerostu kardiomiocytów.

Fizjologiczna rola receptorów angiotensyny II typu II (AT2) u ludzi i ich związek z homeostazą sercowo-naczyniową nie jest obecnie w pełni poznany.

Zsyntetyzowano wysoce selektywnych antagonistów AT2-receptory (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), które są wykorzystywane w badaniach eksperymentalnych RAAS.

Inne receptory angiotensyny i ich rola u ludzi i zwierząt są słabo poznane..

Podtypy AT wyizolowano z hodowli komórek mezangium szczura1-receptory - AT1a i AT1b, różniące się powinowactwem do agonistów peptydów angiotensyny II (tych podtypów nie stwierdzono u ludzi). AT wyizolowany z łożyska szczurów1s-podtyp receptorów, których fizjologiczna rola nie jest jeszcze jasna.

W3-receptory o powinowactwie do angiotensyny II znajdują się na błonach neuronów, ich funkcja jest nieznana. W4-receptory znajdują się na komórkach śródbłonka. Oddziałając z tymi receptorami, angiotensyna IV stymuluje uwalnianie inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1 ze śródbłonka. W4-receptory znajdują się również na błonach neuronów, m.in. w podwzgórzu, prawdopodobnie w mózgu, pośredniczą w funkcjach poznawczych. Zwrotność do AT4-receptory, oprócz angiotensyny IV, ma również angiotensynę III.

Wieloletnie badania RAAS nie tylko ujawniły znaczenie tego układu w regulacji homeostazy, w rozwoju patologii układu sercowo-naczyniowego, wpływ na funkcje narządów docelowych, wśród których najważniejsze są serce, naczynia krwionośne, nerki i mózg, ale także doprowadziły do ​​powstania leków, celowo działając na poszczególnych łączach RAAS.

Podstawą naukową do stworzenia leków działających poprzez blokowanie receptorów angiotensyny były badania inhibitorów angiotensyny II. Badania eksperymentalne pokazują, że antagoniści angiotensyny II zdolni do blokowania jej tworzenia lub działania i tym samym obniżania aktywności RAAS są inhibitorami powstawania angiotensynogenu, inhibitorami syntezy reniny, inhibitorami tworzenia lub aktywności ACE, przeciwciałami, antagonistami receptorów angiotensyny, w tym syntetycznymi, niepeptydowymi związkami specyficznie blokujące przeciwciała1-receptory itp..

Pierwszym blokerem receptorów angiotensyny II, wprowadzonym do praktyki terapeutycznej w 1971 r., Była saralazyna, związek peptydowy o budowie zbliżonej do angiotensyny II. Saralazyna zablokowała działanie presyjne angiotensyny II i obniżyła napięcie naczyń obwodowych, zmniejszyła zawartość aldosteronu w osoczu i obniżyła ciśnienie krwi. Doświadczenia związane ze stosowaniem saralazyny pokazały jednak już w połowie lat 70., że ma ona właściwości częściowego agonisty, aw niektórych przypadkach daje słabo przewidywalny efekt (w postaci nadmiernego niedociśnienia lub nadciśnienia). Jednocześnie dobry efekt hipotensyjny przejawiał się w stanach związanych z wysokim poziomem reniny, podczas gdy na tle niskiego poziomu angiotensyny II lub przy szybkim wstrzyknięciu podwyższonego ciśnienia krwi. Ze względu na obecność właściwości agonistycznych, a także ze względu na złożoność syntezy i konieczność podawania pozajelitowego, saralazyna nie znalazła szerokiego zastosowania praktycznego.

We wczesnych latach 90. zsyntetyzowano pierwszego niepeptydowego selektywnego antagonistę AT1-receptor skuteczny po podaniu doustnym - losartan, który znalazł praktyczne zastosowanie jako lek przeciwnadciśnieniowy.

Obecnie kilka syntetycznych, niepeptydowych przeciwciał selektywnych jest używanych lub przechodzi badania kliniczne w światowej praktyce medycznej.1-blokery - walsartan, irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoksomil, azilsartan medoksomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan i tazosartan nie są jeszcze zarejestrowane w Rosji).

Istnieje kilka klasyfikacji antagonistów receptora angiotensyny II: według budowy chemicznej, właściwości farmakokinetycznych, mechanizmu wiązania z receptorami itp..

Ze względu na strukturę chemiczną niepeptydowe blokery AT1-receptory można podzielić na 3 główne grupy:

- bifenylowe pochodne tetrazolu: losartan, irbesartan, kandesartan, walsartan, tazosartan;

- związki bifenylowe nietetrazolowe - telmisartan;

- związki niefenylowe niebędące tetrazolami - eprosartan.

Dzięki obecności aktywności farmakologicznej blokery AT1-receptory są podzielone na aktywne postacie dawkowania i proleki. Zatem walsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan same mają aktywność farmakologiczną, podczas gdy kandesartan cyleksetyl staje się aktywny dopiero po przemianach metabolicznych w wątrobie.

Ponadto AT1-blokery różnią się w zależności od obecności lub braku aktywnych metabolitów. Aktywne metabolity znajdują się w losartanie i tazosartanie. Na przykład aktywny metabolit losartanu, EXP-3174, działa silniej i dłużej niż losartan (pod względem aktywności farmakologicznej EXP-3174 przewyższa losartan 10-40 razy).

Poprzez mechanizm wiązania się z receptorami blokery AT1-receptory (jak również ich aktywne metabolity) są podzielone na konkurencyjnych i niekonkurencyjnych antagonistów angiotensyny II. Zatem losartan i eprosartan odwracalnie wiążą się z AT1-receptorów i są antagonistami współzawodniczącymi (tj. w pewnych warunkach, na przykład przy wzroście poziomu angiotensyny II w odpowiedzi na zmniejszenie BCC, mogą zostać wypierani z miejsc wiązania), natomiast walsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan, a także aktywny metabolit losartanu −3174 działają jako niekonkurencyjni antagoniści i wiążą się nieodwracalnie z receptorami.

Farmakologiczne działanie leków z tej grupy wynika z eliminacji sercowo-naczyniowego działania angiotensyny II, m.in. wazopresor.

Uważa się, że działanie przeciwnadciśnieniowe i inne działanie farmakologiczne antagonistów receptora angiotensyny II jest realizowane na kilka sposobów (jeden bezpośredni i kilka pośrednich).

Główny mechanizm działania leków z tej grupy jest związany z blokadą AT1-receptory. Wszyscy z nich są wysoce selektywnymi antagonistami AT.1-receptory. Wykazano, że ich powinowactwo do AT1- przewyższa AT2-tysiąckrotnie receptory: dla losartanu i eprosartanu - ponad 1000 razy, telmisartanu - ponad 3 tysiące razy, irbesartanu - 8,5 tysiąca razy, aktywnego metabolitu losartanu EXP-3174 i kandesartanu - 10 tysięcy razy, olmesartanu - 12 razy, 5 tysięcy, walsartan - 20 tysięcy razy.

Blokada AT1-receptory zapobiegają rozwojowi działania angiotensyny II, w której pośredniczą te receptory, co zapobiega niekorzystnemu wpływowi angiotensyny II na napięcie naczyń i towarzyszy mu obniżenie podwyższonego ciśnienia krwi. Długotrwałe stosowanie tych leków prowadzi do osłabienia proliferacyjnego działania angiotensyny II na komórki mięśni gładkich naczyń, komórki mezangialne, fibroblasty, zmniejszenie przerostu kardiomiocytów itp..

Wiadomo, że AT1-receptory komórek aparatu przykłębuszkowego nerek biorą udział w regulacji uwalniania reniny (na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego). Blokada AT1-receptory powodują kompensacyjny wzrost aktywności reniny, wzrost produkcji angiotensyny I, angiotensyny II itp..

W warunkach zwiększonej zawartości angiotensyny II na tle blokady AT1-receptorów manifestują się ochronne właściwości tego peptydu, które są realizowane poprzez stymulację AT2-receptory i wyrażane w rozszerzaniu naczyń, spowolnieniu procesów proliferacyjnych itp..

Ponadto na tle podwyższonego poziomu angiotensyn I i II dochodzi do tworzenia się angiotensyny- (1-7). Angiotensyna- (1–7) powstaje z angiotensyny I pod działaniem obojętnej endopeptydazy iz angiotensyny II pod działaniem endopeptydazy prolilowej i jest kolejnym peptydem efektorowym RAAS, który ma działanie rozszerzające naczynia i natriuretyczne. W działaniu angiotensyny- (1-7) pośredniczy tak zwana, jeszcze nie zidentyfikowana, ATx receptory.

Niedawne badania dysfunkcji śródbłonka w nadciśnieniu sugerują, że sercowo-naczyniowe działanie blokerów receptora angiotensyny może być również związane z modulacją śródbłonka i wpływem na produkcję tlenku azotu (NO). Uzyskane dane eksperymentalne i wyniki poszczególnych badań klinicznych są raczej sprzeczne. Być może na tle blokady AT1-receptorów, zwiększa zależną od śródbłonka syntezę i uwalnianie tlenku azotu, co sprzyja rozszerzaniu naczyń krwionośnych, zmniejszeniu agregacji płytek krwi i zmniejszeniu proliferacji komórek.

Stąd specyficzna blokada AT1-receptory pozwalają na wyraźne działanie przeciwnadciśnieniowe i organoprotekcyjne. Na tle blokady AT1-receptorów, niekorzystny wpływ angiotensyny II (i angiotensyny III, która ma powinowactwo do receptorów angiotensyny II) na układ sercowo-naczyniowy jest hamowany i przypuszczalnie manifestuje się jej działanie ochronne (poprzez stymulację AT2-receptorów), a działanie angiotensyny- (1-7) rozwija się poprzez stymulację ATx -receptory. Wszystkie te efekty przyczyniają się do rozszerzenia naczyń krwionośnych i osłabienia proliferacyjnego działania angiotensyny II na komórki naczyniowe i serca..

Antagoniści AT1-receptory mogą przenikać przez barierę krew-mózg i hamować aktywność procesów mediatorów w współczulnym układzie nerwowym. Blokowanie presynaptycznych terminali AT1-receptorów neuronów współczulnych w ośrodkowym układzie nerwowym, hamują uwalnianie noradrenaliny i zmniejszają pobudzenie receptorów adrenergicznych mięśni gładkich naczyń, co prowadzi do rozszerzenia naczyń. Badania eksperymentalne pokazują, że ten dodatkowy mechanizm działania rozszerzającego naczynia jest bardziej charakterystyczny dla eprosartanu. Dane dotyczące wpływu losartanu, irbesartanu, walsartanu itp. Na współczulny układ nerwowy (który objawiał się przy dawkach przekraczających terapeutyczne) są bardzo sprzeczne.

Wszystkie blokery receptora AT1 działają stopniowo, działanie przeciwnadciśnieniowe rozwija się łagodnie w ciągu kilku godzin po przyjęciu pojedynczej dawki i utrzymuje się do 24 h. Przy regularnym stosowaniu wyraźny efekt terapeutyczny uzyskuje się zwykle po 2-4 tygodniach (do 6 tygodni) leczenia.

Cechy farmakokinetyki tej grupy leków sprawiają, że ich stosowanie przez pacjentów jest wygodne. Leki te można przyjmować z jedzeniem lub bez. Wystarczy jedna dawka, aby zapewnić dobre działanie hipotensyjne w ciągu dnia. Są równie skuteczne u pacjentów różnej płci i wieku, w tym u pacjentów powyżej 65 roku życia.

Badania kliniczne pokazują, że wszystkie blokery receptora angiotensyny mają silne działanie przeciwnadciśnieniowe i wyraźne działanie chroniące narząd, dobrą tolerancję. Dzięki temu można je stosować wraz z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi w leczeniu pacjentów z patologią układu sercowo-naczyniowego..

Głównym wskazaniem do klinicznego zastosowania blokerów receptora angiotensyny II jest leczenie nadciśnienia tętniczego o różnym nasileniu. Możliwa monoterapia (w przypadku łagodnego nadciśnienia tętniczego) lub w połączeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi (w przypadku postaci umiarkowanych i ciężkich).

Obecnie, zgodnie z zaleceniami WHO / IOG (International Society for Hypertension) preferuje się terapię skojarzoną. Najbardziej racjonalne dla antagonistów receptora angiotensyny II jest ich połączenie z tiazydowymi lekami moczopędnymi. Dodanie diuretyku w małych dawkach (np. 12,5 mg hydrochlorotiazydu) może poprawić skuteczność terapii, o czym świadczą wyniki wieloośrodkowych badań z randomizacją. Powstały preparaty zawierające takie połączenie - Gizaar (losartan + hydrochlorotiazyd), Co-diovan (walsartan + hydrochlorotiazyd), Coaprovel (irbesartan + hydrochlorotiazyd), Atakand Plus (kandesartan + hydrochlorotiazyd) (telikardis + hydrochlorotiazyd), Micardis Plus.

Szereg wieloośrodkowych badań (ELITE, ELITE II, Val-HeFT itp.) Wykazało skuteczność stosowania niektórych antagonistów AT1-receptory w CHF. Wyniki tych badań są niejednoznaczne, ale generalnie wskazują one na wysoką skuteczność i lepszą (w porównaniu z inhibitorami ACE) tolerancję.

Wyniki badań eksperymentalnych i klinicznych wskazują, że blokery receptora AT1-podtyp nie tylko zapobiega procesom przebudowy układu sercowo-naczyniowego, ale także powoduje odwrotny rozwój przerostu lewej komory (LVH). W szczególności wykazano, że podczas długotrwałej terapii losartanem pacjenci wykazywali tendencję do zmniejszania się wielkości lewej komory w skurczu i rozkurczu, wzrost kurczliwości mięśnia sercowego. Regresję LVH obserwowano podczas długotrwałego stosowania walsartanu i eprosartanu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Niektóre blokery receptorów podtypu AT1 znaleźli zdolność do poprawy czynności nerek, m.in. z nefropatią cukrzycową, a także wskaźnikami centralnej hemodynamiki w CHF. Chociaż obserwacje kliniczne dotyczące wpływu tych środków na narządy docelowe są nieliczne, to badania w tej dziedzinie są aktywnie kontynuowane.

Przeciwwskazania do stosowania blokerów angiotensyny AT1-receptory to indywidualna nadwrażliwość, ciąża, karmienie piersią.

Dane uzyskane w doświadczeniach na zwierzętach wskazują, że czynniki, które mają bezpośredni wpływ na RAAS, mogą powodować uszkodzenie płodu, śmierć płodu i noworodka. Szczególnie niebezpieczny jest wpływ na płód w II i III trymestrze ciąży, ponieważ możliwy rozwój niedociśnienia, niedorozwój czaszki, bezmocz, niewydolność nerek i śmierć płodu. Bezpośrednie oznaki rozwoju takich wad podczas przyjmowania blokerów AT1-brak jest receptorów, jednak środki z tej grupy nie powinny być wykorzystywane w okresie ciąży, a jeśli ciąża zostanie wykryta w okresie leczenia, należy je odstawić.

Nie ma informacji o zdolności blokerów AT1-receptory przenikają do mleka kobiecego. Jednak w doświadczeniach na zwierzętach stwierdzono, że przenikają one do mleka szczurów w okresie laktacji (w mleku szczurów znajdują się znaczne stężenia nie tylko samych substancji, ale także ich aktywnych metabolitów). W związku z tym blokery AT1-receptory nie są stosowane u kobiet karmiących, a jeśli terapia jest konieczna dla matki, karmienie piersią jest przerywane.

Należy powstrzymać się od stosowania tych leków w praktyce pediatrycznej, ponieważ nie określono bezpieczeństwa i skuteczności ich stosowania u dzieci..

Do terapii z antagonistami AT1 receptorów angiotensyny, istnieje szereg ograniczeń. Należy zachować ostrożność u pacjentów z obniżonym BCC i / lub hiponatremią (podczas leczenia diuretykami, ograniczenia spożycia soli z dietą, biegunką, wymiotami), a także u pacjentów poddawanych hemodializie, ponieważ możliwy jest rozwój objawowego niedociśnienia. Ocena stosunku korzyści do ryzyka jest konieczna u pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym z powodu obustronnego zwężenia tętnicy nerkowej lub zwężenia tętnicy nerkowej jedynej nerki. nadmierne zahamowanie RAAS w tych przypadkach zwiększa ryzyko ciężkiego niedociśnienia i niewydolności nerek. Należy go stosować ostrożnie w zwężeniu zastawki aortalnej lub mitralnej, przerostowej kardiomiopatii zawężającej. Na tle upośledzonej czynności nerek konieczne jest monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny w surowicy. Nie zalecane dla pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem, ponieważ w tym przypadku leki hamujące RAAS są nieskuteczne. Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby (np. Z marskością wątroby).

Dotychczas zgłaszane działania niepożądane związane z antagonistami receptora angiotensyny II były zwykle łagodne, przemijające i rzadko uzasadniają przerwanie leczenia. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych jest porównywalna z placebo, o czym świadczą wyniki badań kontrolowanych placebo. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są bóle głowy, zawroty głowy, ogólne osłabienie itp. Antagoniści receptora angiotensyny nie wpływają bezpośrednio na metabolizm bradykininy, substancji P, innych peptydów iw efekcie nie powodują suchego kaszlu, który często występuje podczas leczenia inhibitorami ACE.

Podczas przyjmowania leków z tej grupy nie występuje efekt niedociśnienia pierwszej dawki, który występuje podczas przyjmowania inhibitorów ACE, a nagłemu zniesieniu nie towarzyszy rozwój nadciśnienia z odbicia.

Wyniki wieloośrodkowych badań kontrolowanych placebo wskazują na wysoką skuteczność i dobrą tolerancję antagonistów AT1-receptory angiotensyny II. Jednak podczas gdy ich stosowanie jest ograniczone brakiem danych na temat długoterminowych skutków ich stosowania. Zdaniem ekspertów WHO / MTF ich stosowanie w leczeniu nadciśnienia tętniczego jest wskazane w przypadku nietolerancji inhibitorów ACE, w szczególności w przypadku wskazania na kaszel w wywiadzie wywołany inhibitorami ACE.

Trwają liczne badania kliniczne, m.in. i wieloośrodkowe, poświęcone badaniu skuteczności i bezpieczeństwa stosowania antagonistów receptora angiotensyny II, ich wpływu na śmiertelność, czas trwania i jakość życia pacjentów oraz porównanie z lekami hipotensyjnymi i innymi lekami w leczeniu nadciśnienia tętniczego, przewlekłej niewydolności serca, miażdżycy itp..

Zastosowanie blokerów receptora angiotensyny w leczeniu nadciśnienia tętniczego

Jaka jest przewaga blokerów receptora angiotensyny nad innymi klasami leków hipotensyjnych, w szczególności nad inhibitorami ACE? Jaka jest skuteczność porównawcza różnych blokerów receptora angiotensyny? Na podstawie reprezent

Jaka jest przewaga blokerów receptora angiotensyny nad innymi klasami leków hipotensyjnych, w szczególności nad inhibitorami ACE?
Jaka jest porównawcza skuteczność różnych blokerów receptora angiotensyny?

Na podstawie reprezentatywnej próby (1993) można stwierdzić, że częstość występowania nadciśnienia tętniczego (AH) w Rosji wynosi 39,2% wśród mężczyzn i 41,1% wśród kobiet. Jednocześnie tylko 58,9% kobiet i 37,1% mężczyzn wie o obecności choroby, 46,7% i 21,6% jest leczonych (w tym skuteczne - 17,5% i 5,7%) (pierwszy raport eksperci Towarzystwa Naukowego Badań Nadciśnienia Tętniczego, Ogólnorosyjskiego Towarzystwa Naukowego Kardiologii, Międzywydziałowej Rady ds. Chorób Układu Krążenia, 2000). Taktyka postępowania z pacjentami z nadciśnieniem tętniczym jest obecnie regulowana zaleceniami ekspertów Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) i Międzynarodowego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (IHP) (zalecenia WHO-IOG, 1999) oraz opracowanymi na ich podstawie Krajowymi zaleceniami dotyczącymi diagnozy i leczenia nadciśnienia (All-Russian Scientific Towarzystwo Kardiologiczne, Sekcja ds. Nadciśnienia, 2001). Zgodnie z tymi zaleceniami celem leczenia nadciśnienia tętniczego jest zmniejszenie ogólnego ryzyka zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, co implikuje obniżenie ciśnienia tętniczego do poziomu docelowego (poniżej 140/90 mm Hg), a także korekta wszystkich zidentyfikowanych czynników ryzyka (np. Odpowiednie leczenie hipercholesterolemii), cukrzyca). Ponieważ przebieg leczenia nadciśnienia tętniczego jest nieskuteczny (w większości przypadków nadciśnienia nie da się wyleczyć), pacjent powinien stale otrzymywać indywidualnie dobraną terapię hipotensyjną.

Do długotrwałego leczenia nadciśnienia tętniczego obecnie stosuje się beta-adrenolityki, diuretyki, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), blokery receptora angiotensyny, antagonistów wapnia i a-blokery. Jak wiadomo, angiotensyna II odgrywa ważną rolę w patogenezie nadciśnienia tętniczego, które powoduje skurcz naczyń, stymulację syntezy i uwalniania aldosteronu, reabsorpcję sodu w nerkach, wzrost mięśnia sercowego, proliferację komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych, zwiększoną obwodową aktywność noradrenergiczną i szereg innych skutków. Dlatego też inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), które zapobiegają konwersji angiotensyny I do angiotensyny II, oraz blokery receptora angiotensyny są obecnie uważane za najbardziej obiecujące w leczeniu nadciśnienia tętniczego za pomocą leków. Szeroko stosowane inhibitory ACE, choć wysoce skuteczne, mają szereg skutków ubocznych (m.in. kaszel, obrzęk naczynioruchowy) ze względu na ich wpływ na metabolizm bradykininy i substancji P [4].

Blokery receptora angiotensyny mają szereg zalet w porównaniu z inhibitorami ACE - bardziej specyficznie i skutecznie tłumią sercowo-naczyniowe skutki aktywacji układu renina-angiotensyna. Obecnie tę „najmłodszą” grupę leków przeciwnadciśnieniowych (pierwszym z nich jest losartan, syntetyzowany w 1988 roku) reprezentuje szereg leków różniących się nieco mechanizmem działania, właściwościami farmakokinetycznymi..

Ze względu na budowę chemiczną rozróżnia się pochodne bifenylotetrazolu (losartan, irbesartan, kandesartan), związki niefenylowe i nietetrazolowe (eprosartan, telmisartan) i związki nieheterocykliczne (walsartan); w zależności od obecności aktywnego metabolitu - proleki (losartan, kandesartan) i czynne substancje lecznicze (walsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan); w zależności od rodzaju antagonizmu z angiotensyną II - antagoniści kompetycyjni (losartan, eprosartan) i niekonkurencyjni (walsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan). Główne właściwości różnych blokerów receptora angiotensyny podano w tabeli. 1.

Hipotensyjne działanie blokerów receptora angiotensyny jest związane przede wszystkim z zahamowaniem zwężającego naczynia krwionośne działania angiotensyny II, które jest realizowane przez receptory ścian naczyń krwionośnych. Ponadto blokada receptorów angiotensyny II prowadzi do zmniejszenia wydzielania aldosteronu, zmniejszenia wchłaniania zwrotnego sodu i wody w proksymalnym odcinku kanalików nerkowych..

Pewną rolę w działaniu hipotensyjnym może odgrywać pobudzenie receptorów angiotensyny typu II ze zwiększonym (na skutek blokady receptorów typu I) poziomem angiotensyny II. Przyjmuje się, że pobudzenie drugiego typu receptorów angiotensyny II może prowadzić do rozszerzenia naczyń krwionośnych i zahamowania procesów proliferacyjnych..

Jednocześnie badania elektrofizjologiczne na zwierzętach wykazały, że angiotensyna II, aktywując presynaptyczne receptory angiotensyny neuronów noradrenergicznych we współczulnym układzie nerwowym, zwiększa wydzielanie noradrenaliny. Badając wpływ różnych antagonistów receptora angiotensyny (walsartanu, irbesartanu, losartanu, eprosartanu) na wyrzut współczulny stymulowany podrażnieniem rdzenia kręgowego u pozbawionych wibracji szczurów z prawidłowym ciśnieniem, efekt hamujący zaobserwowano tylko w przypadku eprosartanu [6]. Zatem w praktyce klinicznej eprosartan (teveten) jest jedynym lekiem w swojej grupie zdolnym do blokowania zarówno receptorów presynaptycznych, jak i receptorów angiotensyny w naczyniach krwionośnych w dawkach terapeutycznych..

Blokery receptora angiotensyny stosowane w dawkach terapeutycznych obniżają skurczowe ciśnienie krwi średnio o 10-20 mm Hg. Sztuka. i rozkurczowe - o 10-15 mm Hg. Art., Co widać w wielu opracowaniach. U większości pacjentów maksymalne obniżenie ciśnienia krwi uzyskuje się po 3-4 tygodniach leczenia.

Jako przykład podajemy kilka badań klinicznych dotyczących skuteczności eprosartanu. 8-tygodniowe, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, randomizowane kliniczne (243 pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym) badanie eprosartanu (Teveten w dawce 600 mg raz dziennie) wykazało, że lek obniżał ciśnienie krwi znacznie skuteczniej niż placebo [3 ]: w grupie eprosartanu skurczowe ciśnienie tętnicze obniżyło się o 6 mm Hg. Art., Rozkurczowe - o 7,5 mm Hg. Art.; różnica w porównaniu z wynikami w grupie placebo była istotna statystycznie. Terapię uznawano za skuteczną, gdy ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej spadło do 90 mm Hg. Sztuka. lub spadek rozkurczowego ciśnienia krwi od poziomu początkowego wynosił 10 mm Hg. Sztuka. i więcej. W grupie eprosartanu terapia była skuteczna u 42% pacjentów, w grupie placebo - u 21%.

Zależność między dawką eprosartanu a poziomem obniżenia ciśnienia krwi oceniano w wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, równoległym badaniu kontrolowanym placebo, w którym wzięło udział 364 pacjentów z wyjściowym rozkurczowym ciśnieniem tętniczym 95-114 mm Hg. Sztuka. Oceniano skuteczność terapii eprosartanem w dawce 400, 600, 800, 1200 mg raz dziennie w porównaniu z placebo, czas trwania leczenia wynosił 8 tygodni. Zgodnie z uzyskanymi wynikami optymalna dawka początkowa leku wynosiła 600 mg dziennie [10].

W trwającym 13 tygodni badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, w grupach równoległych [4], 243 pacjentów otrzymywało eprosartan w dawce dobowej 400-800 mg raz lub dwa razy dziennie. Dawkę leku dostosowywano przez pierwsze 9 tygodni, aż do uzyskania optymalnego działania przeciwnadciśnieniowego, po czym kontynuowano terapię lekiem w skutecznej dawce przez kolejne 4 tygodnie. Po raz kolejny potwierdzono hipotensyjne działanie eprosartanu (rozkurczowe ciśnienie tętnicze spadło średnio o 9 mm Hg w grupie leczonej w porównaniu z 4 mm Hg w grupie placebo), a efekt terapeutyczny był taki sam, gdy lek był przyjmowany raz lub dwa razy dziennie. Terapia eprosartanem (przyjmowana raz dziennie) była skuteczna w 46,8% przypadków.

W kilku badaniach wykazano, że blokery receptora angiotensyny są co najmniej tak samo skuteczne jak inhibitory ACE (Tabela 2). Na przykład w trwającym 26 tygodni badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą (528 pacjentów w wieku 21-78 lat z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym) [2] terapia eprosartanem w dawce 400-600 mg na dobę była bardziej skuteczna niż leczenie enalaprylem w dawka 5-20 mg dziennie. W grupie leczonej eprosartanem było więcej pacjentów, u których stwierdzono skuteczność terapii hipotensyjnej (81,7%) w porównaniu z grupą enalaprylu (73,4%). Analizując otrzymane wyniki, stwierdzono, że w podgrupie pacjentów w podeszłym wieku częstość przypadków „odpowiedzi na leczenie” była taka sama jak u osób młodych [1]. Podobne wyniki uzyskano w innym badaniu, dotyczącym porównawczej oceny działania hipotensyjnego eprosartanu i enalaprylu w przypadku łagodnego do umiarkowanego nadciśnienia tętniczego [7].

Porównawczą skuteczność eprosartanu (400-800 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych) i enalaprylu (10-40 mg na dobę w jednej dawce) w ciężkim nadciśnieniu tętniczym badano w 10-tygodniowym podwójnie zaślepionym badaniu z udziałem 118 pacjentów (78% z nich w powyżej 65 lat) [8]. Dawkę zwiększano co dwa tygodnie; w razie potrzeby do terapii dodano hydrochlorotiazyd (hipotiazyd, 25 mg na dobę). Terapia eprosartanem spowodowała bardziej znaczące obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w porównaniu z enalaprylem; W obu grupach wymagana była dodatkowa recepta diuretyków u prawie takiej samej liczby pacjentów (39% w grupie eprosartanu, 37% w grupie enalaprylu). Zatem, w porównaniu z enalaprylem, eprosartan jest skuteczniejszy w obniżaniu podwyższonego skurczowego ciśnienia krwi w ciężkim nadciśnieniu tętniczym..

W wielu badaniach oceniano skuteczność różnych blokerów receptora angiotensyny. Na przykład 567 pacjentów z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym wzięło udział w 8-tygodniowym badaniu [5] (tab. 3). Terapia irbesartanem w dawce 300 mg na dobę była nieco bardziej skuteczna niż leczenie losartanem w dawce 100 mg na dobę; odsetek pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie, wynosił odpowiednio 52% i 42%. W trwającym 4 tygodnie, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą z udziałem 60 pacjentów wykazano, że eprosartan (600 mg raz na dobę) jest skuteczniejszy niż losartan (50 mg raz na dobę). Pacjenci, u których stwierdzono skuteczność terapii, stanowili 73% w grupie eprosartanu i 53% w grupie losartanu [9].

Najważniejszym wymogiem dla nowoczesnych leków przeciwnadciśnieniowych jest długi czas ekspozycji, który pozwala na kontrolowanie ciśnienia krwi przez 24 godziny. Aby ocenić nasilenie i czas trwania przeciwnadciśnieniowego działania leków o przedłużonym uwalnianiu, zaproponowano w latach 1988-1990 Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA).... zastosować współczynnik „koniec: szczyt” (dolina: szczyt, T / P), to znaczy stosunek między najmniejszym spadkiem ciśnienia skurczowego lub rozkurczowego pod koniec okresu między dawkami a jego maksymalnym spadkiem na wysokości efektu leku. Optymalna wydaje się terapia hipotensyjna, w której nie ma znaczących wahań ciśnienia krwi w ciągu dnia, to znaczy współczynnik ten powinien dążyć do jedności, czyli do 100%. FDA zaleca, aby stosunek ostateczny: szczytowy wynosił co najmniej 50%; Oznacza to, że nowoczesne leki przeciwnadciśnieniowe powinny zapewniać obniżenie ciśnienia krwi 24 godziny po podaniu o co najmniej 50% spadku wskaźników w okresie maksymalnego działania hipotensyjnego. Pozwala to na skuteczną kontrolę ciśnienia krwi pomiędzy dawkami leku; małe wahania ciśnienia tętniczego przyczyniają się do zmniejszenia uszkodzeń ściany naczyń, a tym samym zmniejsza się częstość powikłań sercowo-naczyniowych nadciśnienia tętniczego.

Wartości współczynników T / P dla różnych blokerów receptora angiotensyny przedstawiono w tabeli. 4.

Przy pomocy ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia tętniczego wykazano, że pojedyncza dawka blokerów receptora angiotensyny zapewnia kontrolę ciśnienia krwi w ciągu dnia, także rano, kiedy ryzyko wystąpienia incydentów naczyniowych (zawału serca i udarów) jest szczególnie wysokie; tylko losartan w niektórych przypadkach musi być stosowany dwa razy dziennie. Najwyższe wartości wskaźnika T / P (czyli najdłuższy czas trwania skutecznego działania hipotensyjnego) stwierdzono podczas stosowania eprosartanu, irbesartanu i kandesartanu.

Wysoka skuteczność blokerów receptora angiotensyny połączona jest z dobrą tolerancją. Według danych uzyskanych w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, częstość występowania działań niepożądanych podczas terapii lekami z tej grupy nie różni się od tej w grupie placebo. W szczególności częstość występowania działań niepożądanych podczas leczenia losartanem wynosi 15,3% w porównaniu z 15,5% w grupie placebo, podczas leczenia walsartanem - 15,7% w porównaniu z 14,5%; częstość działań niepożądanych podczas leczenia eprosartanem podano w tabeli. 5. Bardzo ważne jest, aby leki z tej grupy, w przeciwieństwie do inhibitorów ACE, nie wywoływały ani nie nasilały kaszlu. Zatem blokery receptora angiotensyny są dość bezpieczne; przeciwwskazaniami do ich stosowania są jedynie ciąża, hiperkaliemia oraz obustronne zwężenie tętnicy nerkowej.

Zgodnie z Krajowymi zaleceniami dotyczącymi diagnostyki i leczenia nadciśnienia tętniczego (2001) bezwzględnym wskazaniem do stosowania blokerów receptora angiotensyny jest nietolerancja inhibitorów ACE (kaszel podczas ich stosowania), względnym wskazaniem jest zastoinowa niewydolność serca. To ostatnie zalecenie wynika z faktu, że jak wykazali Pitt B. i wsp. (1997), losartan może wydłużać oczekiwaną długość życia u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca.

Należy jednak zauważyć, że hamowanie zarówno układu współczulno-nadnerczowego, jak i angiotensyna-aldosteron przez eprosartan prowadzi do znacznego obniżenia skurczowego ciśnienia krwi, dlatego też obiecujące jest stosowanie tego leku w izolowanym nadciśnieniu skurczowym, nadciśnieniu tętniczym po udarze, otyłości, stresie, metabolicznym, nadciśnieniu alkoholowym ( Kobalava Zh.D., Moiseev V.S., 2000).

Top