Kategoria

Ciekawe Artykuły

1 Jod
Rozpoznanie cukrzycy typu 1 i 2
2 Krtań
Hormon szczęścia serotonina, jak zwiększyć
3 Przysadka mózgowa
5 chorób, które prowadzą do pojawienia się ropy na migdałkach
4 Rak
Leczenie bólu gardła poniżej jabłka Adama
5 Przysadka mózgowa
Choroba nadnerczy - jak manifestują się objawy
Image
Główny // Testy

Angiotensyna


Angiotensyna (grecki Angeion - naczynie + łac. Tensio - napięcie) jest biologicznie aktywnym oligopeptydem, który podnosi ciśnienie krwi; w organizmie jest wytwarzana z surowicy α2-globuliny pod wpływem starej reniny. Wraz ze spadkiem ukrwienia nerek i niedoborem jonów sodu w organizmie, renina jest uwalniana do krwi, która jest syntetyzowana w aparacie przykłębuszkowym nerek. Wpływ proteazy reniny na α2-globulinę w surowicy (tzw. Hipertenzinogen), podczas gdy dekapeptyd zwany angiotensyną 1. Pod wpływem konwertazy (ACE) 2 aminokwasy (leucyna i histydyna) są odcinane z fizjologicznie obojętnej cząsteczki angioteniny I i formowane biologicznie aktywnym oktapeptydem jest angiotensyna 2, która ma wysoką aktywność fizjologiczną. Znaczna część tych przemian zachodzi, gdy krew przepływa przez płuca. Należy zauważyć, że angiotensyna jest szybko rozkładana przez angiotensynazy (w szczególności aminopeptydazę), co następuje w wyniku rozszczepienia aminokwasów z końca N cząsteczki peptydu. Ważne jest, aby wiedzieć, że okres półtrwania angiotensyny wynosi 60-120 sekund. Angiotensynazy znajdują się w wielu tkankach, ale ich najwyższe stężenie występuje w erytrocytach. Oprócz powyższego należy dodać, że istnieje mechanizm wychwytywania cząsteczek angiotensyny przez naczynia narządów wewnętrznych. Kompleks oddziałujących ze sobą substancji biologicznie czynnych tworzy tzw. Układ renina-angiotensyna-aldosteron, który bierze udział w regulacji krążenia krwi i metabolizmie wody i soli.

Angiotensyna jest rozpuszczalna w lodowatym kwasie octowym, wodzie i glikolu etylenowym, ale słabo rozpuszczalna w etanolu, nierozpuszczalna w chloroformie etylowym, eterze; rozkłada się w płynach biologicznych i środowisku zasadowym zawierającym angiotensynazy; ma słabą aktywność immunologiczną. Angiotensyna w przeciwieństwie do noradrenaliny nie powoduje uwalniania krwi z magazynu, a pod względem siły i charakteru działania zwężającego naczynia krwionośne znacznie przewyższa noradrenalinę. Fakt ten tłumaczy się obecnością wrażliwych receptorów angiotensyny tylko w tętniczkach przedwłośniczkowych, które są nierównomiernie rozmieszczone w organizmie. Dlatego wpływ angiotensyny na różne naczynia nie jest taki sam. Ogólnoustrojowe działanie presyjne objawia się zmniejszeniem przepływu krwi w nerkach, jelitach i skórze oraz wzrostem w sercu, mózgu i nadnerczach. Wzmocnienie mięśnia sercowego lewej komory jest wtórnym skutkiem zmian parametrów hemodynamicznych, jednak należy zaznaczyć, że w doświadczeniach na mięśniach brodawkowatych stwierdzono nieznaczny, bezpośredni wpływ angiotensyny 2 na czynność serca. Wysokie dawki angiotensyny 2 mogą powodować zwężenie naczyń w mózgu i sercu. Angiotensyna 2 oddziałuje bezpośrednio na serce i naczynia krwionośne oraz pośrednio poprzez wpływ na ośrodkowy układ nerwowy i gruczoły dokrewne, zwiększając wydzielanie noradrenaliny i adrenaliny przez nadnercza, co wzmaga reakcje współczulne zwężające naczynia krwionośne i wpływa na egzogenną norepinefrynę. Działanie angiotensyny 2 na mięśnie jelit jest osłabione w wyniku zablokowania cholinergicznego działania siarczanu atropiny i przeciwnie, jest wzmacniane przez inhibitory cholinoesterazy. Podstawowe odpowiedzi sercowo-naczyniowe na angiotensynę 2 powstają w wyniku jej bezpośredniego działania na mięśnie gładkie naczyń. Działanie presyjne angiotensyny 2 utrzymuje się po zablokowaniu receptorów α- i β-adrenergicznych, po odnerwieniu zatoki szyjnej, przecięciu nerwu błędnego, chociaż nasilenie tych reakcji może się znacznie różnić. Wpływ układu nerwowego na wytwarzanie angiotensyny w surowicy krwi może odbywać się poprzez tonację starych naczyń, wahania ciśnienia krwi i być może w wyniku bezpośredniego wpływu na produkcję reniny. Nerwy adrenergiczne kończą się w pobliżu komórek kompleksu przykłębuszkowego.

Fizjologiczne funkcje angiotensyny 2 w organizmie:

  1. utrzymywanie ciśnienia krwi na normalnym poziomie, pomimo różnic w spożyciu sodu do organizmu;
  2. zapobieganie gwałtownemu spadkowi ciśnienia krwi;
  3. regulacja składu płynu pozakomórkowego, zwłaszcza jonów sodu i potasu.

Angiotensyna 2 aktywuje biosyntezę aldosteronu w nadnerczach i z kolei reabsorpcję jonów sodu w nerkach i prowadzi do opóźnienia tego ostatniego w organizmie. Angiotensyna 2 zwiększa produkcję wazopresyny (ADH), która przyczynia się do zatrzymywania wody w organizmie, gdyż wpływa na procesy reabsorpcji wody w nerkach. Jednocześnie angiotensyna 2 wywołuje pragnienie. Angiotensyna 2 jest ważnym czynnikiem przyczyniającym się do utrzymania homeostazy organizmu w warunkach utraty płynów, sodu i spadku ciśnienia krwi. Wzrost aktywności układu renina-angiotensyna wpływa na patogenezę niektórych postaci nadciśnienia tętniczego, choroby niedokrwiennej serca, niewydolności serca, incydentów naczyniowo-mózgowych itp. Angiotensyna 2 przyczynia się również do wzrostu napięcia autonomicznego układu nerwowego, zwłaszcza jego podziału współczulnego, przerostu mięśnia sercowego, przebudowy mięśnia sercowego lewego. komora, a także ściany naczyń krwionośnych. W farmakoterapii tych chorób sercowo-naczyniowych duże znaczenie ma hamowanie działania angiotensyny 2 na narządy docelowe, co osiąga się poprzez stosowanie blokerów receptorów β-adrenergicznych (hamują one wydzielanie reniny w nerkach i tym samym tworzenie produktu pośredniego - angiotensyny 1), stosowanie inhibitorów ACE (kaptopril, enalapril, lizynopryl, peryndopryl, moeksypryl itp.), blokery receptora angiotensyny 2 (losartan, walsartan). Ponadto preparaty angiotensyny 2 (angiotensynamid) są stosowane jako lek przeciwnadciśnieniowy..

Dobrze wiedzieć

  • Enalapril
  • Angiotensinogen
  • Kaptopril

© VetConsult +, 2015. Wszelkie prawa zastrzeżone. Korzystanie z wszelkich materiałów zamieszczonych w serwisie jest dozwolone pod warunkiem, że istnieje łącze do zasobu. Podczas kopiowania lub częściowego wykorzystywania materiałów ze stron serwisu konieczne jest umieszczenie bezpośredniego hiperłącza otwartego dla wyszukiwarek, znajdującego się w podtytule lub w pierwszym akapicie artykułu.

Angiotensyna: synteza hormonów, funkcje, blokery receptorów

Angiotensyna jest hormonem peptydowym, który powoduje zwężenie naczyń krwionośnych (zwężenie naczyń), wzrost ciśnienia krwi i uwalnianie aldosteronu z kory nadnerczy do krwiobiegu.

Angiotensyna odgrywa znaczącą rolę w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, który jest głównym celem leków obniżających ciśnienie krwi.

Główny mechanizm działania antagonistów receptora angiotensyny 2 jest związany z blokadą AT1-receptorów, eliminując w ten sposób niekorzystny wpływ angiotensyny 2 na napięcie naczyń i normalizując wysokie ciśnienie krwi.

Poziom angiotensyny we krwi wzrasta wraz z nadciśnieniem nerkowym i nowotworami nerek wytwarzającymi reninę i zmniejsza się wraz z odwodnieniem, zespołem Conna i usunięciem nerek.

Synteza angiotensyny

Prekursorem angiotensyny jest angiotensynogen - białko z klasy globulin, które należy do serpin i jest wytwarzane głównie przez wątrobę.

Produkcja angiotensyny 1 zachodzi pod wpływem reniny na angiotensynogen. Renina jest enzymem proteolitycznym, będącym jednym z najważniejszych czynników nerkowych biorących udział w regulacji ciśnienia krwi, sama jednak nie posiada właściwości presyjnych. Angiotensyna 1 również nie wykazuje działania wazopresyjnego i jest szybko przekształcana do angiotensyny 2, która jest najsilniejszym ze wszystkich znanych czynników presyjnych. Konwersja angiotensyny 1 do angiotensyny 2 następuje w wyniku usunięcia reszt C-końcowych pod wpływem enzymu konwertującego angiotensynę, który występuje we wszystkich tkankach organizmu, ale jest najczęściej syntetyzowany w płucach. Późniejszy rozkład angiotensyny 2 prowadzi do powstania angiotensyny 3 i angiotensyny 4.

Dodatkowo zdolność do tworzenia angiotensyny 2 z angiotensyny 1 posiada tonina, chymazy, katepsyna G i inne proteazy serynowe, co jest tzw. Alternatywnym szlakiem tworzenia angiotensyny 2.

Układ renina-angiotensyna-aldosteron

Układ renina-angiotensyna-aldosteron to układ hormonalny, który reguluje ciśnienie krwi i objętość krwi w organizmie.

Leki, które działają poprzez blokowanie receptorów angiotensyny, zostały opracowane w toku badań nad inhibitorami angiotensyny 2, które są w stanie blokować jej powstawanie lub działanie, a tym samym zmniejszać aktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron.

Kaskada renina-angiotensyna-aldosteron rozpoczyna się od syntezy preproreniny poprzez translację mRNA reniny w komórkach przykłębuszkowych tętniczek doprowadzających nerek, gdzie z preproreniny powstaje prorenina. Znaczna część tego ostatniego jest uwalniana do krwiobiegu w wyniku egzocytozy, ale część proreniny jest przekształcana w reninę w wydzielniczych ziarnistościach komórek przykłębuszkowych, a następnie jest również uwalniana do krwiobiegu. Z tego powodu normalna objętość krążącej proreniny we krwi jest znacznie wyższa niż stężenie aktywnej reniny. Kontrola produkcji reniny jest decydującym czynnikiem w aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron.

Renina reguluje syntezę angiotensyny 1, która nie wykazuje aktywności biologicznej i działa jako prekursor angiotensyny 2, która jest silnym bezpośrednim środkiem zwężającym naczynia krwionośne. Pod jego wpływem następuje zwężenie naczyń krwionośnych, a następnie wzrost ciśnienia krwi. Działa również przeciwzakrzepowo - reguluje adhezję i agregację płytek krwi. Ponadto angiotensyna 2 nasila wydzielanie noradrenaliny, zwiększa produkcję hormonu adrenokortykotropowego i antydiuretycznego oraz może wywoływać pragnienie. Zwiększając ciśnienie w nerkach i zwężając tętniczki odprowadzające, angiotensyna 2 zwiększa współczynnik przesączania kłębuszkowego.

Angiotensyna 2 oddziałuje na komórki organizmu poprzez różnego typu receptory angiotensyny (receptory AT). Angiotensyna 2 ma największe powinowactwo do AT1-receptory zlokalizowane głównie w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych, sercu, niektórych obszarach mózgu, wątrobie, nerkach, korze nadnerczy. Okres półtrwania angiotensyny 2 wynosi 12 minut. Angiotensyna 3, utworzona z angiotensyny 2, ma 40% swojej aktywności. Okres półtrwania angiotensyny 3 we krwi wynosi około 30 sekund, w tkankach organizmu - 15-30 minut. Angiotensyna 4 jest heksopeptydem i ma właściwości podobne do angiotensyny 3.

Przedłużający się wzrost stężenia angiotensyny 2 prowadzi do zmniejszenia wrażliwości komórek na insulinę, co wiąże się z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2.

Angiotensyna 2 i pozakomórkowy poziom jonów potasu należą do najważniejszych regulatorów aldosteronu, który jest ważnym regulatorem gospodarki potasowo-sodowej w organizmie i odgrywa istotną rolę w regulacji objętości płynów. Zwiększa reabsorpcję wody i sodu w dystalnych krętych kanalikach, przewodach zbiorczych, gruczołach ślinowych i potowych oraz jelicie grubym, powodując wydalanie jonów potasu i wodoru. Zwiększone stężenie aldosteronu we krwi prowadzi do opóźnienia w organizmie sodu i zwiększonego wydalania potasu z moczem, czyli do obniżenia poziomu tego pierwiastka śladowego w surowicy krwi (hipokaliemia).

Podwyższony poziom angiotensyny

Wraz z przedłużającym się wzrostem stężenia angiotensyny 2 we krwi i tkankach nasila się tworzenie włókien kolagenowych i rozwija się przerost komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych. W rezultacie ścianki naczyń krwionośnych pogrubiają się, ich wewnętrzna średnica maleje, co prowadzi do wzrostu ciśnienia krwi. Ponadto dochodzi do wyczerpania i degeneracji komórek mięśnia sercowego, a następnie ich śmierci i zastąpienia przez tkankę łączną, co jest przyczyną rozwoju niewydolności serca..

Długotrwały skurcz i przerost warstwy mięśniowej naczyń krwionośnych powodują pogorszenie ukrwienia narządów i tkanek, przede wszystkim mózgu, serca, nerek i analizatora wzrokowego. Długotrwały brak dopływu krwi do nerek prowadzi do ich dystrofii, stwardnienia nerkowego i powstania niewydolności nerek. Przy niedostatecznym dopływie krwi do mózgu obserwuje się zaburzenia snu, zaburzenia emocjonalne, obniżoną inteligencję, pamięć, szum w uszach, bóle głowy, zawroty głowy itp. Niedokrwienie serca może być powikłane dusznicą bolesną, zawałem mięśnia sercowego. Niedostateczne ukrwienie siatkówki prowadzi do postępującego pogorszenia ostrości wzroku.

Renina reguluje syntezę angiotensyny 1, która nie ma aktywności biologicznej i działa jako prekursor angiotensyny 2, która działa jako silny bezpośredni środek zwężający naczynia krwionośne.

Przedłużający się wzrost stężenia angiotensyny 2 prowadzi do zmniejszenia wrażliwości komórek na insulinę, co wiąże się z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2.

Blokery angiotensyny 2

Blokery angiotensyny 2 (antagoniści angiotensyny 2) to grupa leków obniżających ciśnienie krwi.

Leki, które działają poprzez blokowanie receptorów angiotensyny, zostały opracowane w toku badań nad inhibitorami angiotensyny 2, które mogą blokować jej tworzenie lub działanie, a tym samym zmniejszać aktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron. Substancje te obejmują inhibitory syntezy ryniny, inhibitory tworzenia angiotensynogenu, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, antagoniści receptorów angiotensyny itp..

Blokery receptora angiotensyny 2 (antagoniści) to grupa leków przeciwnadciśnieniowych, które łączą leki modulujące funkcjonowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron poprzez interakcję z receptorami angiotensyny.

Główny mechanizm działania antagonistów receptora angiotensyny 2 jest związany z blokadą AT1-receptorów, eliminując w ten sposób niekorzystny wpływ angiotensyny 2 na napięcie naczyń i normalizując wysokie ciśnienie krwi. Przyjmowanie leków z tej grupy zapewnia długotrwałe działanie przeciwnadciśnieniowe i organoprotekcyjne..

Trwają badania kliniczne w celu zbadania skuteczności i bezpieczeństwa blokerów receptora angiotensyny 2..

Angiotensyna: funkcje hormonów, blokery receptorów, synteza

Angiotensyna jest hormonem peptydowym, który powoduje wzrost ciśnienia krwi poprzez zwężenie naczyń krwionośnych.

W organizmie ludzkim angiotensyna pełni następujące funkcje:

  • wywołuje skurcz obwodowych naczyń krwionośnych;
  • stymuluje produkcję i wydzielanie aldosteronu w korze nadnerczy;
  • obkurcza naczynia w nerkach, zmniejszając w ten sposób przepływ krwi, powodując zmniejszenie filtracji kłębuszkowej;
  • wpływa na ośrodkowy układ nerwowy poprzez zwiększenie produkcji hormonu antydiuretycznego lub wazopresyny.

Hormon działa przez bardzo krótki czas (kilka minut), następnie ulega zniszczeniu i powstają nieaktywne enzymy.

Blokery receptora angiotensyny

Blokery angiotensyny 2 (antagoniści angiotensyny 2) obejmują leki obniżające ciśnienie krwi. Istnieją następujące grupy leków, które wpływają na poziom hormonu w organizmie:

  • inhibitory tworzenia angiotensyny;
  • inhibitory syntezy reniny;
  • inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę.

Leki te oddziałują z receptorami angiotensyny, wpływają na pracę układu renina-angiotensyna-aldosteron, powodując stopniowe lub gwałtowne obniżenie ciśnienia krwi.

Substancje czynne dostające się do organizmu człowieka blokują receptory AT, dzięki czemu eliminowany jest ich niekorzystny wpływ na napięcie naczyniowe, a wysokie ciśnienie krwi wraca do normy.

Podczas przyjmowania leków z tej grupy często występują następujące skutki uboczne:

  • bół głowy;
  • zawroty głowy;
  • bezsenność;
  • kaszel;
  • przekrwienie błony śluzowej nosa;
  • zmiany w zatokach szczękowych;
  • ból brzucha, klatki piersiowej, nóg;
  • nudności;
  • bębnica;
  • słabe mięśnie;
  • zwiększone zmęczenie.

Rzadziej u pacjentów przyjmujących leki z tej grupy rozwija się anemia, reakcje anafilaktyczne, pokrzywka, zaburzenia widzenia, zapalenie gardła, zapalenie krtani, krwawienia z nosa, zaparcia, zapalenie żołądka, zapalenie skóry, suchość skóry, łysienie. Czasami leki mogą prowadzić do zaburzeń psychicznych, które objawiają się zaburzeniami snu, koszmarami, lękiem, dezorientacją, depresją.

Jeśli poziom angiotensyny 2 w organizmie wzrasta przez długi czas, to zwiększa się liczba włókien kolagenowych, w wyniku czego dochodzi do przerostu komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych.

Przeciwwskazaniami do terapii są następujące choroby i / lub stany:

  • ciężka niewydolność wątroby;
  • stan po przeszczepie nerki;
  • Ciąża i laktacja;
  • indywidualna nietolerancja składników.

Lek na obniżenie ciśnienia tętniczego, dawkowanie, czas trwania leczenia i schemat powinien zostać przepisany przez lekarza po osobistej konsultacji.

Synteza hormonów

Produkcja angiotensyny 1 pochodzi z angiotensynogenu, który z kolei jest syntetyzowany przez wątrobę. Substancja ta jest białkiem z klasy globulin spokrewnionych z serpinami. Renina (enzym proteolityczny) wpływa na angiotensynogen. Nie ma właściwości presyjnych, ale bierze aktywny udział w regulacji ciśnienia krwi.

Angiotensyna 1 nie wykazuje działania wazopresyjnego. Jest szybko przekształcana do angiotensyny 2 w wyniku usunięcia końcowych reszt C-końcowych. Proces ten jest stymulowany przez enzymy konwertujące angiotensynę, które znajdują się we wszystkich tkankach organizmu, ale większość z nich znajduje się w płucach. Angiotensyna 2 jest jednym z najsilniejszych ze wszystkich czynników presyjnych. Na jej produkcję wpływa również tonina, chymaza, katepsyna G (ten szlak jest uważany za alternatywny). W przyszłości rozszczepiana jest również angiotensyna 2, z utworzeniem angiotensyny 3 i 4.

Układ renina-angiotensyna-aldosteron to kompleks hormonów, które regulują ciśnienie i objętość krwi. Początkowo preprorenina jest wytwarzana w nerkach. Następnie przekształca się w reninę. Znaczna jego ilość trafia do krwiobiegu. Renina reguluje produkcję angiotensyny 1, która jest prekursorem hormonu typu II.

Zmiany w aktywności hormonów

Aktywność hormonu wzrasta wraz z następującymi patologiami:

  • nadciśnienie nerkowe;
  • złośliwe lub łagodne nowotwory nerek wytwarzające reninę;
  • niedokrwienie nerek;
  • przyjmowanie doustnych środków antykoncepcyjnych.

Układ renina-angiotensyna-aldosteron to kompleks hormonów, które regulują ciśnienie i objętość krwi.

Aktywność angiotensyny może się zmniejszyć, jeśli u pacjenta występują następujące choroby:

  • pierwotny hiperaldosteronizm wynikający z guzów nadnerczy;
  • usunięcie nerki;
  • odwodnienie organizmu.

Konsekwencje wysokiego poziomu hormonów

Jeśli poziom angiotensyny 2 w organizmie utrzymuje się przez długi czas, to zwiększa się liczba włókien kolagenowych, w wyniku czego dochodzi do przerostu komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych. W dalszej kolejności może to prowadzić do pogrubienia ścian naczyń krwionośnych, co negatywnie wpływa na ich średnicę. Zwężenie tętnic i żył prowadzi do wysokiego ciśnienia krwi.

Kolejną konsekwencją wzrostu poziomu angiotensyny 2 w organizmie jest dystrofia i wyczerpanie komórek mięśnia sercowego. Później umierają i są zastępowane przez tkankę łączną, która może powodować niewydolność serca..

Problemy naczyniowe prowadzą do tego, że dopływ krwi do tkanek jest zakłócony i dochodzi do niedotlenienia. W rezultacie rozwijają się następujące patologie:

  • układ sercowo-naczyniowy: dławica piersiowa, niedokrwienie, zawał mięśnia sercowego;
  • mózg: stwardnienie, zaburzenia snu, szum w uszach, utrata pamięci, niepełnosprawność intelektualna, częste bóle głowy, zawroty głowy;
  • układ moczowo-płciowy: dystrofia nerek, niewydolność nerek, stwardnienie rozsiane nerek;
  • narządy wzroku: zaburzenia widzenia, ślepota;
  • układ hormonalny: naruszenie wrażliwości komórek na insulinę, co w przyszłości może powodować pojawienie się cukrzycy typu 2.

Jak określić poziom hormonów

Pacjentom z nadciśnieniem tętniczym można przypisać badanie, które pomoże określić aktywność reniny w osoczu. Do analizy pobierz krew z żyły. Aby wyniki badania były dokładne, należy się do tego przygotować..

Jeśli badanie prowadzi się z aktywacją wydzielania reniny, pacjent musi ograniczyć spożycie soli do 20 mmol dziennie na trzy dni przed przyjęciem materiału. Badanie bez aktywacji reniny przewiduje redukcję soli w diecie do 120 mmol dziennie. Na 8 godzin przed badaniem musisz odmówić jedzenia.

Poziom angiotensyny 2 w próbkach krwi ocenia się za pomocą testu radioimmunologicznego (RIA). Norma zawartości angiotensyny 1 wynosi od 11 do 88 pg / ml. Ilość angiotensyny 2 powinna wynosić od 12 do 36 pg / ml.

Analiza mająca na celu określenie poziomu tego hormonu ujawnia udział układu renina-angiotensyna-aldosteron w mechanizmie rozwoju nadciśnienia tętniczego.

Grupa farmakologiczna - antagoniści receptora angiotensyny II (AT1-podtyp)

Leki z podgrup są wykluczone. Włączyć

Opis

Antagoniści receptora angiotensyny II lub blokery AT1-receptory - jedna z nowych grup leków przeciwnadciśnieniowych. Łączy leki, które modulują funkcjonowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez interakcję z receptorami angiotensyny.

RAAS odgrywa ważną rolę w regulacji ciśnienia tętniczego, patogenezie nadciśnienia tętniczego i przewlekłej niewydolności serca (CHF), a także szeregu innych chorób. Angiotensyny (z angio - naczyniowo - naczyniowo - napięciowe) to peptydy powstające w organizmie z angiotensynogenu, który jest glikoproteiną (alfa2-globulina) osocza krwi, syntetyzowana w wątrobie. Pod wpływem reniny (enzymu powstającego w aparacie przykłębuszkowym nerek) hydrolizuje się polipeptyd angiotensynogenu, który nie ma działania presyjnego, tworząc angiotensynę I, biologicznie nieaktywny dekapeptyd, który łatwo ulega dalszym przemianom. Pod działaniem enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który tworzy się w płucach, angiotensyna I przekształca się w oktapeptyd - angiotensynę II, która jest wysoce aktywnym endogennym związkiem presyjnym.

Angiotensyna II jest głównym peptydem efektorowym RAAS. Ma silne działanie zwężające naczynia krwionośne, nasila OPSS, powoduje szybki wzrost ciśnienia krwi. Dodatkowo stymuluje wydzielanie aldosteronu, aw wysokich stężeniach zwiększa wydzielanie hormonu antydiuretycznego (zwiększone wchłanianie zwrotne sodu i wody, hiperwolemia) oraz powoduje aktywację układu współczulnego. Wszystkie te efekty przyczyniają się do rozwoju nadciśnienia..

Angiotensyna II jest szybko metabolizowana (okres półtrwania - 12 min) przy udziale aminopeptydazy A do angiotensyny III, a następnie pod wpływem aminopeptydazy N - angiotensyny IV, które wykazują aktywność biologiczną. Angiotensyna III stymuluje wytwarzanie aldosteronu przez nadnercza, wykazuje pozytywne działanie inotropowe. Angiotensyna IV, przypuszczalnie zaangażowana w regulację hemostazy.

Wiadomo, że oprócz RAAS ogólnoustrojowego przepływu krwi, którego aktywacja prowadzi do krótkotrwałych skutków (m.in. zwężenia naczyń, podwyższonego ciśnienia krwi, wydzielania aldosteronu), w różnych narządach i tkankach, m.in. w sercu, nerkach, mózgu, naczyniach krwionośnych. Zwiększona aktywność tkanki RAAS determinuje długotrwałe skutki działania angiotensyny II, które objawiają się zmianami strukturalnymi i funkcjonalnymi w narządach docelowych i prowadzą do rozwoju takich procesów patologicznych jak przerost mięśnia sercowego, zwłóknienie mięśni, miażdżycowe zmiany naczyniowe mózgu, uszkodzenie nerek itp..

Obecnie wykazano, że u ludzi oprócz zależnego od ACE szlaku konwersji angiotensyny I do angiotensyny II istnieją alternatywne szlaki obejmujące chymazy, katepsynę G, toninę i inne proteazy serynowe. Chymazy lub proteazy podobne do chymotrypsyny są glikoproteinami o masie cząsteczkowej około 30 000. Chymazy mają wysoką specyficzność wobec angiotensyny I. W różnych narządach i tkankach przeważają szlaki tworzenia angiotensyny II zależne od ACE lub alternatywne. W ten sposób w tkance ludzkiego mięśnia sercowego wykryto proteazę serynową serca, jej DNA i mRNA. Co więcej, najwięcej tego enzymu znajduje się w mięśniu sercowym lewej komory, gdzie szlak chymazy stanowi ponad 80%. Zależne od chemaz tworzenie angiotensyny II przeważa w śródmiąższu mięśnia sercowego, przydance i ośrodkach naczyniowych, natomiast zależne od ACE - w osoczu krwi.

Angiotensyna II może również powstawać bezpośrednio z angiotensynogenu w wyniku reakcji katalizowanych przez tkankowy aktywator plazminogenu, toninę, katepsynę G itp..

Uważa się, że aktywacja alternatywnych szlaków tworzenia angiotensyny II odgrywa ważną rolę w procesach przebudowy układu sercowo-naczyniowego..

Fizjologiczne działanie angiotensyny II, podobnie jak innych biologicznie czynnych angiotensyn, jest realizowane na poziomie komórkowym poprzez specyficzne receptory angiotensyny.

Do tej pory ustalono istnienie kilku podtypów receptorów angiotensyny: AT1, W2, W3 i AT4 itd.

U ludzi zidentyfikowano dwa podtypy związanych z błoną receptorów angiotensyny II sprzężonych z białkiem G - podtypy AT1 i AT2.

W1-receptory są zlokalizowane w różnych narządach i tkankach, głównie w mięśniach gładkich naczyń, sercu, wątrobie, korze nadnerczy, nerkach, płucach, w niektórych obszarach mózgu.

W większości fizjologicznych skutków angiotensyny II, w tym działań niepożądanych, pośredniczy AT1-receptory:

- zwężenie naczyń tętniczych, w tym zwężenie tętniczek kłębuszków nerkowych (zwłaszcza odprowadzających), zwiększone ciśnienie hydrauliczne w kłębuszkach nerkowych,

- zwiększone wchłanianie zwrotne sodu w proksymalnych kanalikach nerkowych,

- wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy,

- wydzielanie wazopresyny, endoteliny-1,

- zwiększone uwalnianie noradrenaliny z zakończeń nerwów współczulnych, aktywacja układu współczulno-nadnerczowego,

- proliferacja komórek mięśni gładkich naczyń, przerost błony wewnętrznej naczyń, przerost kardiomiocytów, stymulacja procesów przebudowy naczyń i serca.

W nadciśnieniu tętniczym na tle nadmiernej aktywacji RAAS pośredniczy AT1-receptorowe działanie angiotensyny II bezpośrednio lub pośrednio przyczynia się do wzrostu ciśnienia krwi. Ponadto stymulacji tych receptorów towarzyszy szkodliwy wpływ angiotensyny II na układ sercowo-naczyniowy, w tym rozwój przerostu mięśnia sercowego, pogrubienie ścian tętnic itp..

Efekty angiotensyny II zależne od AT2-receptory odkryto dopiero w ostatnich latach.

Duża liczba AT2-receptory znajdują się w tkankach płodu (w tym w mózgu). W okresie poporodowym liczba AT2-zmniejsza się liczba receptorów w tkankach ludzkich. Badania eksperymentalne, w szczególności na myszach, u których gen kodujący AT został uszkodzony2-receptory sugerują ich udział w procesach wzrostu i dojrzewania, w tym proliferacji i różnicowania komórek, rozwoju tkanek embrionalnych, a także kształtowaniu się zachowań eksploracyjnych.

W2-receptory znajdują się w sercu, naczyniach krwionośnych, nadnerczach, nerkach, niektórych obszarach mózgu, narządach rozrodczych, m.in. w macicy, zarośniętych pęcherzykach jajnikowych, a także w ranach skóry. Wykazano, że liczba AT2-receptorów może wzrosnąć wraz z uszkodzeniem tkanki (w tym naczyń krwionośnych), zawałem mięśnia sercowego, niewydolnością serca. Przyjmuje się, że receptory te mogą brać udział w procesach regeneracji tkanek i programowanej śmierci komórki (apoptoza).

Niedawne badania pokazują, że w sercowo-naczyniowym działaniu angiotensyny II pośredniczy AT2-receptorów, w przeciwieństwie do efektów wywoływanych przez wzbudzenie AT1-receptorów i są stosunkowo słabo wyrażane. Stymulacja AT2-receptory, którym towarzyszy rozszerzenie naczyń krwionośnych, hamowanie wzrostu komórek, m.in. hamowanie proliferacji komórek (komórki śródbłonka i mięśni gładkich ściany naczyniowej, fibroblasty itp.), hamowanie przerostu kardiomiocytów.

Fizjologiczna rola receptorów angiotensyny II typu II (AT2) u ludzi i ich związek z homeostazą sercowo-naczyniową nie jest obecnie w pełni poznany.

Zsyntetyzowano wysoce selektywnych antagonistów AT2-receptory (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), które są wykorzystywane w badaniach eksperymentalnych RAAS.

Inne receptory angiotensyny i ich rola u ludzi i zwierząt są słabo poznane..

Podtypy AT wyizolowano z hodowli komórek mezangium szczura1-receptory - AT1a i AT1b, różniące się powinowactwem do agonistów peptydów angiotensyny II (tych podtypów nie stwierdzono u ludzi). AT wyizolowany z łożyska szczurów1s-podtyp receptorów, których fizjologiczna rola nie jest jeszcze jasna.

W3-receptory o powinowactwie do angiotensyny II znajdują się na błonach neuronów, ich funkcja jest nieznana. W4-receptory znajdują się na komórkach śródbłonka. Oddziałając z tymi receptorami, angiotensyna IV stymuluje uwalnianie inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1 ze śródbłonka. W4-receptory znajdują się również na błonach neuronów, m.in. w podwzgórzu, prawdopodobnie w mózgu, pośredniczą w funkcjach poznawczych. Zwrotność do AT4-receptory, oprócz angiotensyny IV, ma również angiotensynę III.

Wieloletnie badania RAAS nie tylko ujawniły znaczenie tego układu w regulacji homeostazy, w rozwoju patologii układu sercowo-naczyniowego, wpływ na funkcje narządów docelowych, wśród których najważniejsze są serce, naczynia krwionośne, nerki i mózg, ale także doprowadziły do ​​powstania leków, celowo działając na poszczególnych łączach RAAS.

Podstawą naukową do stworzenia leków działających poprzez blokowanie receptorów angiotensyny były badania inhibitorów angiotensyny II. Badania eksperymentalne pokazują, że antagoniści angiotensyny II zdolni do blokowania jej tworzenia lub działania i tym samym obniżania aktywności RAAS są inhibitorami powstawania angiotensynogenu, inhibitorami syntezy reniny, inhibitorami tworzenia lub aktywności ACE, przeciwciałami, antagonistami receptorów angiotensyny, w tym syntetycznymi, niepeptydowymi związkami specyficznie blokujące przeciwciała1-receptory itp..

Pierwszym blokerem receptorów angiotensyny II, wprowadzonym do praktyki terapeutycznej w 1971 r., Była saralazyna, związek peptydowy o budowie zbliżonej do angiotensyny II. Saralazyna zablokowała działanie presyjne angiotensyny II i obniżyła napięcie naczyń obwodowych, zmniejszyła zawartość aldosteronu w osoczu i obniżyła ciśnienie krwi. Doświadczenia związane ze stosowaniem saralazyny pokazały jednak już w połowie lat 70., że ma ona właściwości częściowego agonisty, aw niektórych przypadkach daje słabo przewidywalny efekt (w postaci nadmiernego niedociśnienia lub nadciśnienia). Jednocześnie dobry efekt hipotensyjny przejawiał się w stanach związanych z wysokim poziomem reniny, podczas gdy na tle niskiego poziomu angiotensyny II lub przy szybkim wstrzyknięciu podwyższonego ciśnienia krwi. Ze względu na obecność właściwości agonistycznych, a także ze względu na złożoność syntezy i konieczność podawania pozajelitowego, saralazyna nie znalazła szerokiego zastosowania praktycznego.

We wczesnych latach 90. zsyntetyzowano pierwszego niepeptydowego selektywnego antagonistę AT1-receptor skuteczny po podaniu doustnym - losartan, który znalazł praktyczne zastosowanie jako lek przeciwnadciśnieniowy.

Obecnie kilka syntetycznych, niepeptydowych przeciwciał selektywnych jest używanych lub przechodzi badania kliniczne w światowej praktyce medycznej.1-blokery - walsartan, irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoksomil, azilsartan medoksomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan i tazosartan nie są jeszcze zarejestrowane w Rosji).

Istnieje kilka klasyfikacji antagonistów receptora angiotensyny II: według budowy chemicznej, właściwości farmakokinetycznych, mechanizmu wiązania z receptorami itp..

Ze względu na strukturę chemiczną niepeptydowe blokery AT1-receptory można podzielić na 3 główne grupy:

- bifenylowe pochodne tetrazolu: losartan, irbesartan, kandesartan, walsartan, tazosartan;

- związki bifenylowe nietetrazolowe - telmisartan;

- związki niefenylowe niebędące tetrazolami - eprosartan.

Dzięki obecności aktywności farmakologicznej blokery AT1-receptory są podzielone na aktywne postacie dawkowania i proleki. Zatem walsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan same mają aktywność farmakologiczną, podczas gdy kandesartan cyleksetyl staje się aktywny dopiero po przemianach metabolicznych w wątrobie.

Ponadto AT1-blokery różnią się w zależności od obecności lub braku aktywnych metabolitów. Aktywne metabolity znajdują się w losartanie i tazosartanie. Na przykład aktywny metabolit losartanu, EXP-3174, działa silniej i dłużej niż losartan (pod względem aktywności farmakologicznej EXP-3174 przewyższa losartan 10-40 razy).

Poprzez mechanizm wiązania się z receptorami blokery AT1-receptory (jak również ich aktywne metabolity) są podzielone na konkurencyjnych i niekonkurencyjnych antagonistów angiotensyny II. Zatem losartan i eprosartan odwracalnie wiążą się z AT1-receptorów i są antagonistami współzawodniczącymi (tj. w pewnych warunkach, na przykład przy wzroście poziomu angiotensyny II w odpowiedzi na zmniejszenie BCC, mogą zostać wypierani z miejsc wiązania), natomiast walsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan, a także aktywny metabolit losartanu −3174 działają jako niekonkurencyjni antagoniści i wiążą się nieodwracalnie z receptorami.

Farmakologiczne działanie leków z tej grupy wynika z eliminacji sercowo-naczyniowego działania angiotensyny II, m.in. wazopresor.

Uważa się, że działanie przeciwnadciśnieniowe i inne działanie farmakologiczne antagonistów receptora angiotensyny II jest realizowane na kilka sposobów (jeden bezpośredni i kilka pośrednich).

Główny mechanizm działania leków z tej grupy jest związany z blokadą AT1-receptory. Wszyscy z nich są wysoce selektywnymi antagonistami AT.1-receptory. Wykazano, że ich powinowactwo do AT1- przewyższa AT2-tysiąckrotnie receptory: dla losartanu i eprosartanu - ponad 1000 razy, telmisartanu - ponad 3 tysiące razy, irbesartanu - 8,5 tysiąca razy, aktywnego metabolitu losartanu EXP-3174 i kandesartanu - 10 tysięcy razy, olmesartanu - 12 razy, 5 tysięcy, walsartan - 20 tysięcy razy.

Blokada AT1-receptory zapobiegają rozwojowi działania angiotensyny II, w której pośredniczą te receptory, co zapobiega niekorzystnemu wpływowi angiotensyny II na napięcie naczyń i towarzyszy mu obniżenie podwyższonego ciśnienia krwi. Długotrwałe stosowanie tych leków prowadzi do osłabienia proliferacyjnego działania angiotensyny II na komórki mięśni gładkich naczyń, komórki mezangialne, fibroblasty, zmniejszenie przerostu kardiomiocytów itp..

Wiadomo, że AT1-receptory komórek aparatu przykłębuszkowego nerek biorą udział w regulacji uwalniania reniny (na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego). Blokada AT1-receptory powodują kompensacyjny wzrost aktywności reniny, wzrost produkcji angiotensyny I, angiotensyny II itp..

W warunkach zwiększonej zawartości angiotensyny II na tle blokady AT1-receptorów manifestują się ochronne właściwości tego peptydu, które są realizowane poprzez stymulację AT2-receptory i wyrażane w rozszerzaniu naczyń, spowolnieniu procesów proliferacyjnych itp..

Ponadto na tle podwyższonego poziomu angiotensyn I i II dochodzi do tworzenia się angiotensyny- (1-7). Angiotensyna- (1–7) powstaje z angiotensyny I pod działaniem obojętnej endopeptydazy iz angiotensyny II pod działaniem endopeptydazy prolilowej i jest kolejnym peptydem efektorowym RAAS, który ma działanie rozszerzające naczynia i natriuretyczne. W działaniu angiotensyny- (1-7) pośredniczy tak zwana, jeszcze nie zidentyfikowana, ATx receptory.

Niedawne badania dysfunkcji śródbłonka w nadciśnieniu sugerują, że sercowo-naczyniowe działanie blokerów receptora angiotensyny może być również związane z modulacją śródbłonka i wpływem na produkcję tlenku azotu (NO). Uzyskane dane eksperymentalne i wyniki poszczególnych badań klinicznych są raczej sprzeczne. Być może na tle blokady AT1-receptorów, zwiększa zależną od śródbłonka syntezę i uwalnianie tlenku azotu, co sprzyja rozszerzaniu naczyń krwionośnych, zmniejszeniu agregacji płytek krwi i zmniejszeniu proliferacji komórek.

Stąd specyficzna blokada AT1-receptory pozwalają na wyraźne działanie przeciwnadciśnieniowe i organoprotekcyjne. Na tle blokady AT1-receptorów, niekorzystny wpływ angiotensyny II (i angiotensyny III, która ma powinowactwo do receptorów angiotensyny II) na układ sercowo-naczyniowy jest hamowany i przypuszczalnie manifestuje się jej działanie ochronne (poprzez stymulację AT2-receptorów), a działanie angiotensyny- (1-7) rozwija się poprzez stymulację ATx -receptory. Wszystkie te efekty przyczyniają się do rozszerzenia naczyń krwionośnych i osłabienia proliferacyjnego działania angiotensyny II na komórki naczyniowe i serca..

Antagoniści AT1-receptory mogą przenikać przez barierę krew-mózg i hamować aktywność procesów mediatorów w współczulnym układzie nerwowym. Blokowanie presynaptycznych terminali AT1-receptorów neuronów współczulnych w ośrodkowym układzie nerwowym, hamują uwalnianie noradrenaliny i zmniejszają pobudzenie receptorów adrenergicznych mięśni gładkich naczyń, co prowadzi do rozszerzenia naczyń. Badania eksperymentalne pokazują, że ten dodatkowy mechanizm działania rozszerzającego naczynia jest bardziej charakterystyczny dla eprosartanu. Dane dotyczące wpływu losartanu, irbesartanu, walsartanu itp. Na współczulny układ nerwowy (który objawiał się przy dawkach przekraczających terapeutyczne) są bardzo sprzeczne.

Wszystkie blokery receptora AT1 działają stopniowo, działanie przeciwnadciśnieniowe rozwija się łagodnie w ciągu kilku godzin po przyjęciu pojedynczej dawki i utrzymuje się do 24 h. Przy regularnym stosowaniu wyraźny efekt terapeutyczny uzyskuje się zwykle po 2-4 tygodniach (do 6 tygodni) leczenia.

Cechy farmakokinetyki tej grupy leków sprawiają, że ich stosowanie przez pacjentów jest wygodne. Leki te można przyjmować z jedzeniem lub bez. Wystarczy jedna dawka, aby zapewnić dobre działanie hipotensyjne w ciągu dnia. Są równie skuteczne u pacjentów różnej płci i wieku, w tym u pacjentów powyżej 65 roku życia.

Badania kliniczne pokazują, że wszystkie blokery receptora angiotensyny mają silne działanie przeciwnadciśnieniowe i wyraźne działanie chroniące narząd, dobrą tolerancję. Dzięki temu można je stosować wraz z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi w leczeniu pacjentów z patologią układu sercowo-naczyniowego..

Głównym wskazaniem do klinicznego zastosowania blokerów receptora angiotensyny II jest leczenie nadciśnienia tętniczego o różnym nasileniu. Możliwa monoterapia (w przypadku łagodnego nadciśnienia tętniczego) lub w połączeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi (w przypadku postaci umiarkowanych i ciężkich).

Obecnie, zgodnie z zaleceniami WHO / IOG (International Society for Hypertension) preferuje się terapię skojarzoną. Najbardziej racjonalne dla antagonistów receptora angiotensyny II jest ich połączenie z tiazydowymi lekami moczopędnymi. Dodanie diuretyku w małych dawkach (np. 12,5 mg hydrochlorotiazydu) może poprawić skuteczność terapii, o czym świadczą wyniki wieloośrodkowych badań z randomizacją. Powstały preparaty zawierające takie połączenie - Gizaar (losartan + hydrochlorotiazyd), Co-diovan (walsartan + hydrochlorotiazyd), Coaprovel (irbesartan + hydrochlorotiazyd), Atakand Plus (kandesartan + hydrochlorotiazyd) (telikardis + hydrochlorotiazyd), Micardis Plus.

Szereg wieloośrodkowych badań (ELITE, ELITE II, Val-HeFT itp.) Wykazało skuteczność stosowania niektórych antagonistów AT1-receptory w CHF. Wyniki tych badań są niejednoznaczne, ale generalnie wskazują one na wysoką skuteczność i lepszą (w porównaniu z inhibitorami ACE) tolerancję.

Wyniki badań eksperymentalnych i klinicznych wskazują, że blokery receptora AT1-podtyp nie tylko zapobiega procesom przebudowy układu sercowo-naczyniowego, ale także powoduje odwrotny rozwój przerostu lewej komory (LVH). W szczególności wykazano, że podczas długotrwałej terapii losartanem pacjenci wykazywali tendencję do zmniejszania się wielkości lewej komory w skurczu i rozkurczu, wzrost kurczliwości mięśnia sercowego. Regresję LVH obserwowano podczas długotrwałego stosowania walsartanu i eprosartanu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Niektóre blokery receptorów podtypu AT1 znaleźli zdolność do poprawy czynności nerek, m.in. z nefropatią cukrzycową, a także wskaźnikami centralnej hemodynamiki w CHF. Chociaż obserwacje kliniczne dotyczące wpływu tych środków na narządy docelowe są nieliczne, to badania w tej dziedzinie są aktywnie kontynuowane.

Przeciwwskazania do stosowania blokerów angiotensyny AT1-receptory to indywidualna nadwrażliwość, ciąża, karmienie piersią.

Dane uzyskane w doświadczeniach na zwierzętach wskazują, że czynniki, które mają bezpośredni wpływ na RAAS, mogą powodować uszkodzenie płodu, śmierć płodu i noworodka. Szczególnie niebezpieczny jest wpływ na płód w II i III trymestrze ciąży, ponieważ możliwy rozwój niedociśnienia, niedorozwój czaszki, bezmocz, niewydolność nerek i śmierć płodu. Bezpośrednie oznaki rozwoju takich wad podczas przyjmowania blokerów AT1-brak jest receptorów, jednak środki z tej grupy nie powinny być wykorzystywane w okresie ciąży, a jeśli ciąża zostanie wykryta w okresie leczenia, należy je odstawić.

Nie ma informacji o zdolności blokerów AT1-receptory przenikają do mleka kobiecego. Jednak w doświadczeniach na zwierzętach stwierdzono, że przenikają one do mleka szczurów w okresie laktacji (w mleku szczurów znajdują się znaczne stężenia nie tylko samych substancji, ale także ich aktywnych metabolitów). W związku z tym blokery AT1-receptory nie są stosowane u kobiet karmiących, a jeśli terapia jest konieczna dla matki, karmienie piersią jest przerywane.

Należy powstrzymać się od stosowania tych leków w praktyce pediatrycznej, ponieważ nie określono bezpieczeństwa i skuteczności ich stosowania u dzieci..

Do terapii z antagonistami AT1 receptorów angiotensyny, istnieje szereg ograniczeń. Należy zachować ostrożność u pacjentów z obniżonym BCC i / lub hiponatremią (podczas leczenia diuretykami, ograniczenia spożycia soli z dietą, biegunką, wymiotami), a także u pacjentów poddawanych hemodializie, ponieważ możliwy jest rozwój objawowego niedociśnienia. Ocena stosunku korzyści do ryzyka jest konieczna u pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym z powodu obustronnego zwężenia tętnicy nerkowej lub zwężenia tętnicy nerkowej jedynej nerki. nadmierne zahamowanie RAAS w tych przypadkach zwiększa ryzyko ciężkiego niedociśnienia i niewydolności nerek. Należy go stosować ostrożnie w zwężeniu zastawki aortalnej lub mitralnej, przerostowej kardiomiopatii zawężającej. Na tle upośledzonej czynności nerek konieczne jest monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny w surowicy. Nie zalecane dla pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem, ponieważ w tym przypadku leki hamujące RAAS są nieskuteczne. Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby (np. Z marskością wątroby).

Dotychczas zgłaszane działania niepożądane związane z antagonistami receptora angiotensyny II były zwykle łagodne, przemijające i rzadko uzasadniają przerwanie leczenia. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych jest porównywalna z placebo, o czym świadczą wyniki badań kontrolowanych placebo. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są bóle głowy, zawroty głowy, ogólne osłabienie itp. Antagoniści receptora angiotensyny nie wpływają bezpośrednio na metabolizm bradykininy, substancji P, innych peptydów iw efekcie nie powodują suchego kaszlu, który często występuje podczas leczenia inhibitorami ACE.

Podczas przyjmowania leków z tej grupy nie występuje efekt niedociśnienia pierwszej dawki, który występuje podczas przyjmowania inhibitorów ACE, a nagłemu zniesieniu nie towarzyszy rozwój nadciśnienia z odbicia.

Wyniki wieloośrodkowych badań kontrolowanych placebo wskazują na wysoką skuteczność i dobrą tolerancję antagonistów AT1-receptory angiotensyny II. Jednak podczas gdy ich stosowanie jest ograniczone brakiem danych na temat długoterminowych skutków ich stosowania. Zdaniem ekspertów WHO / MTF ich stosowanie w leczeniu nadciśnienia tętniczego jest wskazane w przypadku nietolerancji inhibitorów ACE, w szczególności w przypadku wskazania na kaszel w wywiadzie wywołany inhibitorami ACE.

Trwają liczne badania kliniczne, m.in. i wieloośrodkowe, poświęcone badaniu skuteczności i bezpieczeństwa stosowania antagonistów receptora angiotensyny II, ich wpływu na śmiertelność, czas trwania i jakość życia pacjentów oraz porównanie z lekami hipotensyjnymi i innymi lekami w leczeniu nadciśnienia tętniczego, przewlekłej niewydolności serca, miażdżycy itp..

Antagoniści receptora angiotensyny II. Drogi formacji i receptory. Główne efekty. Wskazania, przeciwwskazania i skutki uboczne. Lista leków.

W 1998 roku minęła setna rocznica odkrycia reniny przez szwedzkiego fizjologa R. Tigerstedta. Prawie 50 lat później, w 1934 r. Goldblatt i współautorzy, posługując się modelem nadciśnienia reninozależnego, po raz pierwszy udowodnili kluczową rolę tego hormonu w regulacji ciśnienia krwi. Synteza angiotensyny II przez Browna-Menendeza (1939) i Page (1940) była kolejnym krokiem w kierunku oceny fizjologicznej roli układu renina-angiotensyna. Rozwój w latach 70. pierwszych inhibitorów układu renina-angiotensyna (teprotid, saralazyna, a następnie kaptopril, enalapril itp.) Pozwolił po raz pierwszy wpłynąć na funkcje tego układu. Kolejnym krokiem było stworzenie związków, które wybiórczo blokują receptory angiotensyny II. Ich selektywna blokada jest całkowicie nowym podejściem do eliminacji negatywnych skutków aktywacji układu renina-angiotensyna. Stworzenie tych leków otworzyło nowe perspektywy w leczeniu nadciśnienia, niewydolności serca, nefropatii cukrzycowej..

Szlaki powstawania angiotensyny II

Zgodnie z klasycznymi koncepcjami, główny hormon efektorowy układu renina-angiotensyna, angiotensyna II, powstaje w krążeniu ogólnoustrojowym w wyniku kaskady reakcji biochemicznych. W 1954 roku L. Skeggs wraz z grupą specjalistów z Cleveland ustalili, że angiotensyna występuje we krwi krążącej w dwóch formach: w postaci dekapeptydu i oktapeptydu, zwanych później angiotensyną I i angiotensyną II..

Angiotensyna I powstaje w wyniku jej rozpadu z angiotensynogenu wytwarzanego przez komórki wątroby. Reakcja przebiega pod wpływem reniny. Następnie ten nieaktywny dekaptyd jest wystawiany na działanie ACE i, w procesie przemiany chemicznej, przekształca się w aktywny oktapeptyd angiotensynę II, który jest silnym czynnikiem zwężającym naczynia krwionośne..

Oprócz angiotensyny II w fizjologicznych skutkach układu renina-angiotensyna pośredniczy kilka innych substancji biologicznie czynnych. Najważniejszą z nich jest angiotensyna (1-7), która powstaje głównie z angiotensyny I oraz (w mniejszym stopniu) z angiotensyny II. Heptapeptyd (1-7) ma działanie rozszerzające naczynia krwionośne i przeciwproliferacyjne. W przeciwieństwie do angiotensyny II nie ma wpływu na wydzielanie aldosteronu..

Pod wpływem proteinaz powstaje kilka bardziej aktywnych metabolitów z angiotensyny II - angiotensyny III, czyli angiotensyny (2-8) i angiotensyny IV lub angiotensyny (3-8). Procesy przyczyniające się do wzrostu ciśnienia krwi są związane z angiotensyną III - pobudzeniem receptorów angiotensyny i powstawaniem aldosteronu.

Badania ostatnich dwudziestu lat wykazały, że angiotensyna II tworzy się nie tylko w krążeniu ogólnoustrojowym, ale także w różnych tkankach, w których znajdują się wszystkie składniki układu renina-angiotensyna (angiotensynogen, renina, ACE, receptory angiotensyny) oraz ekspresja genów reniny i angiotensyny II.... Znaczenie układu tkankowego wynika z jego wiodącej roli w patogenetycznych mechanizmach powstawania chorób układu sercowo-naczyniowego na poziomie narządowym..

Zgodnie z koncepcją dwuskładnikowego charakteru układu renina-angiotensyna, powiązaniu systemowemu przypisuje się wiodącą rolę w krótkoterminowych skutkach fizjologicznych. Połączenie tkankowe układu renina-angiotensyna zapewnia długotrwały wpływ na funkcję i strukturę narządów. Zwężenie naczyń i uwolnienie aldosteronu w odpowiedzi na stymulację angiotensyną są reakcjami natychmiastowymi, zachodzącymi w ciągu kilku sekund, zgodnie z ich fizjologiczną rolą wspomagania krążenia po utracie krwi, odwodnieniu czy zmianach ortostatycznych. Inne skutki - przerost mięśnia sercowego, niewydolność serca - rozwijają się przez długi czas. W patogenezie chorób przewlekłych układu sercowo-naczyniowego ważniejsze są reakcje powolne, prowadzone na poziomie tkankowym, niż szybkie, realizowane przez ogólnoustrojowe połączenie układu renina-angiotensyna..

Oprócz zależnej od ACE konwersji angiotensyny I do angiotensyny II ustalono alternatywne ścieżki jej powstawania. Stwierdzono, że akumulacja angiotensyny II nadal trwa, pomimo prawie całkowitej blokady ACE za pomocą jej inhibitora enalaprylu. Następnie stwierdzono, że na poziomie połączenia tkankowego układu renina-angiotensyna powstawanie angiotensyny II odbywa się bez udziału ACE. Konwersja angiotensyny I do angiotensyny II odbywa się przy udziale innych enzymów - toniny, chymazy i katepsyny. Te specyficzne proteinazy są zdolne nie tylko do przekształcania angiotensyny I w angiotensynę II, ale także do rozszczepiania angiotensyny II bezpośrednio z angiotensynogenu bez udziału reniny. W narządach i tkankach wiodące miejsce zajmują niezależne od ACE drogi powstawania angiotensyny II. Tak więc w ludzkim mięśniu sercowym około 80% powstaje bez udziału ACE.

W nerkach zawartość angiotensyny II jest dwukrotnie większa niż zawartość jej substratu angiotensyny I, co wskazuje na przewagę alternatywnego tworzenia angiotensyny II bezpośrednio w tkankach narządu..

Receptory angiotensyny II

Główne skutki działania angiotensyny II wynikają z jej interakcji z określonymi receptorami komórkowymi. Obecnie zidentyfikowano kilka typów i podtypów receptorów angiotensyny: AT1, AT2, AT3 i AT4. U ludzi znaleziono tylko receptory AT1, - i AT2. Pierwszy typ receptora dzieli się na dwa podtypy - AT1A i AT1B. Wcześniej uważano, że podtypy AT1A i AT2B są dostępne tylko u zwierząt, ale teraz są identyfikowane u ludzi. Funkcje tych izoform nie są do końca jasne. Receptory AT1A dominują w komórkach mięśni gładkich naczyń, sercu, płucach, jajnikach i podwzgórzu. Przewaga receptorów AT1A w mięśniach gładkich naczyń wskazuje na ich rolę w procesach skurczu naczyń. Z uwagi na fakt, że receptory AT1B dominują w nadnerczach, macicy, przednim płacie przysadki mózgowej, można przypuszczać, że biorą udział w procesach regulacji hormonalnej. Zakłada się obecność AT1C, podtyp receptorów u gryzoni, ale ich dokładna lokalizacja nie została ustalona.

Wiadomo, że we wszystkich sercowo-naczyniowych i pozasercowych skutkach angiotensyny II pośredniczą głównie receptory AT1..

Występują w tkankach serca, wątroby, mózgu, nerkach, nadnerczach, macicy, komórkach śródbłonka i mięśni gładkich, fibroblastach, makrofagach, obwodowych nerwach współczulnych, w układzie przewodzenia serca.

Dużo mniej wiadomo o receptorach AT2 niż o receptorach AT1. Receptor AT2 został po raz pierwszy sklonowany w 1993 roku i ustalono jego lokalizację na chromosomie X. W organizmie osoby dorosłej receptory AT2 występują w dużych stężeniach w rdzeniu nadnerczy, w macicy i jajnikach; występują również w śródbłonku naczyniowym, sercu i różnych obszarach mózgu. W tkankach embrionalnych receptory AT2 są znacznie bardziej reprezentowane niż u dorosłych i dominują w nich. Wkrótce po urodzeniu receptor AT2 jest „wyłączany” i aktywowany w pewnych stanach patologicznych, takich jak niedokrwienie mięśnia sercowego, niewydolność serca i uszkodzenie naczyń. Fakt, że receptory AT2 są najszerzej reprezentowane w tkankach płodu, a ich stężenie gwałtownie spada w pierwszych tygodniach po urodzeniu, wskazuje na ich rolę w procesach związanych ze wzrostem, różnicowaniem i rozwojem komórek..

Uważa się, że receptory AT2 pośredniczą w apoptozie - programowanej śmierci komórki, która jest naturalną konsekwencją procesów jej różnicowania i rozwoju. Z tego powodu stymulacja receptorów AT2 ma działanie antyproliferacyjne..

Receptory AT2 są uważane za fizjologiczną przeciwwagę dla receptorów AT1. Najwyraźniej kontrolują przerost za pośrednictwem receptorów AT1 lub innych czynników wzrostu, a także równoważą zwężający naczynia efekt stymulacji receptora AT1..

Uważa się, że głównym mechanizmem rozszerzenia naczyń krwionośnych po pobudzeniu receptorów AT2 jest tworzenie się tlenku azotu (NO) przez śródbłonek naczyniowy..

Wpływ angiotensyny II

Serce

Działanie angiotensyny II na serce następuje zarówno bezpośrednio, jak i pośrednio - poprzez wzrost aktywności współczulnej i stężenia aldosteronu we krwi, wzrost obciążenia następczego w wyniku skurczu naczyń. Bezpośrednim wpływem angiotensyny II na serce jest działanie inotropowe, a także nasilenie wzrostu kardiomiocytów i fibroblastów, co przyczynia się do przerostu mięśnia sercowego.

Angiotensyna II bierze udział w progresji niewydolności serca, powodując takie niekorzystne skutki, jak zwiększone obciążenie wstępne i następcze mięśnia sercowego w wyniku skurczu żył i zwężenia tętniczek, po którym następuje wzrost żylnego powrotu krwi do serca i wzrost ogólnoustrojowego oporu naczyniowego; zależne od aldosteronu zatrzymywanie płynów w organizmie, prowadzące do zwiększenia objętości krążącej krwi; aktywacja układu współczulno-nadnerczowego oraz stymulacja proliferacji i fibroelastozy w mięśniu sercowym.

Statki

Interakcja z AT, receptorami naczyniowymi, angiotensyna II ma działanie zwężające naczynia krwionośne, co prowadzi do wzrostu ciśnienia krwi.

Hipertrofia i hiperplazja komórek mięśni gładkich, nadprodukcja kolagenu przez ścianę naczyń krwionośnych, stymulacja syntezy endoteliny i inaktywacja zwiotczenia naczyń za pośrednictwem NO również przyczyniają się do wzrostu OPSS..

Obkurczające naczynia działanie angiotensyny II w różnych częściach łożyska naczyniowego nie jest takie samo. Najbardziej wyraźne zwężenie naczyń spowodowane jego wpływem na receptory AT, obserwuje się w naczyniach otrzewnej, nerek i skóry. Mniej znaczące działanie zwężające naczynia objawia się w naczyniach mózgu, płuc, serca i mięśni szkieletowych.

Nerka

Nerkowe działanie angiotensyny II odgrywa znaczącą rolę w regulacji ciśnienia krwi. Aktywacja receptorów AT1 w nerkach sprzyja zatrzymywaniu sodu, a tym samym zatrzymywaniu płynów w organizmie. Proces ten realizowany jest poprzez zwiększenie syntezy aldosteronu i bezpośrednie działanie angiotensyny II na proksymalną część zstępującego kanalika nefronowego..

Naczynia nerkowe, zwłaszcza tętniczki odprowadzające, są wyjątkowo wrażliwe na angiotensynę II. Angiotensyna II, zwiększając opór doprowadzających naczyń nerkowych, powoduje zmniejszenie przepływu osocza przez nerki i zmniejszenie współczynnika przesączania kłębuszkowego, a zwężenie tętniczek odprowadzających przyczynia się do wzrostu ciśnienia kłębuszkowego i pojawienia się białkomoczu.

Miejscowe tworzenie angiotensyny II ma decydujący wpływ na regulację czynności nerek. Działa bezpośrednio na kanaliki nerkowe, zwiększając wchłanianie zwrotne Na +, przyczynia się do obkurczania komórek mezangialnych, co zmniejsza całkowitą powierzchnię kłębuszków.

System nerwowy

Skutki wpływu angiotensyny II na ośrodkowy układ nerwowy objawiają się reakcjami ośrodkowymi i obwodowymi. Działanie angiotensyny na struktury centralne powoduje wzrost ciśnienia krwi, stymuluje wydzielanie wazopresyny i hormonu adrenokortykotropowego. Aktywacja receptorów angiotensyny w obwodowym układzie nerwowym prowadzi do nasilenia neuroprzekaźnictwa współczulnego i zahamowania wychwytu zwrotnego noradrenaliny w zakończeniach nerwowych.

Innymi istotnymi efektami działania angiotensyny II są pobudzenie syntezy i uwalniania aldosteronu w kłębuszkowej strefie nadnerczy, udział w procesach zapalnych, miażdżycy i regeneracji. Wszystkie te reakcje odgrywają ważną rolę w patogenezie chorób układu sercowo-naczyniowego..

Leki blokujące receptor angiotensyny II

Od dawna podejmuje się próby uzyskania blokady układu renina-angiotensyna na poziomie receptorów. W 1972 r. Zsyntetyzowano peptyd, antagonistę angiotensyny II, saralazynę, ale nie znalazł on zastosowania terapeutycznego ze względu na krótki okres półtrwania, częściową aktywność agonistyczną i konieczność podawania dożylnego. Podstawą do stworzenia pierwszego niepeptydowego blokera receptorów angiotensyny były badania japońskich naukowców, którzy w 1982 roku uzyskali dane o zdolności pochodnych imidazolu do blokowania receptorów AT1. W 1988 roku grupa badaczy pod kierownictwem R. Timmermansa zsyntetyzowała losartan, niepeptydowy antagonista angiotensyny II, który stał się prototypem nowej grupy leków przeciwnadciśnieniowych. Używany w klinice od 1994 roku.

Następnie zsyntetyzowano szereg blokerów receptora AT1, ale obecnie tylko kilka leków znalazło zastosowanie kliniczne. Różnią się biodostępnością, poziomem wchłaniania, rozmieszczeniem w tkankach, szybkością eliminacji, obecnością lub brakiem aktywnych metabolitów..

Główne efekty blokerów receptora AT1

Działanie antagonistów angiotensyny II wynika z ich zdolności do wiązania się z określonymi receptorami tego ostatniego. Mając wysoką specyficzność i zapobiegając działaniu angiotensyny II na poziomie tkankowym, leki te zapewniają pełniejszą blokadę układu renina-angiotensyna w porównaniu z inhibitorami ACE. Przewagą blokerów receptora AT1 nad inhibitorami ACE jest również brak wzrostu poziomu kinin podczas ich stosowania. Pozwala to uniknąć niepożądanych reakcji ubocznych spowodowanych gromadzeniem się bradykininy, takich jak kaszel i obrzęk naczynioruchowy..

Zablokowanie receptorów AT1 przez antagonistów angiotensyny II prowadzi do zahamowania jej głównych efektów fizjologicznych:

  • zwężenie naczyń
  • synteza aldosteronu
  • uwalnianie katecholamin z nadnerczy i błon presynaptycznych
  • uwolnienie wazopresyny
  • spowolnienie procesu przerostu i proliferacji ściany naczynia i mięśnia sercowego

Efekty hemodynamiczne

Głównym efektem hemodynamicznym blokerów receptora AT1 jest rozszerzenie naczyń krwionośnych, a tym samym obniżenie ciśnienia krwi..

Skuteczność przeciwnadciśnieniowa leków zależy od początkowej aktywności układu renina-angiotensyna: u pacjentów z wysoką aktywnością reniny działają silniej.

Mechanizmy, poprzez które antagoniści angiotensyny II zmniejszają opór naczyniowy, są następujące:

  • zahamowanie zwężenia naczyń i przerostu ściany naczynia wywołanego przez angiotensynę II
  • zmniejszenie wchłaniania zwrotnego Na + w wyniku bezpośredniego działania angiotensyny II na kanaliki nerkowe oraz poprzez zmniejszenie uwalniania aldosteronu
  • eliminacja stymulacji współczulnej wywołanej angiotensyną II
  • regulacja odruchów baroreceptorowych poprzez hamowanie struktur układu renina-angiotensyna w tkance mózgowej
  • wzrost zawartości angiotensyny, która stymuluje syntezę prostaglandyn rozszerzających naczynia krwionośne
  • zmniejszone uwalnianie wazopresyny
  • modulujący wpływ na śródbłonek naczyniowy
  • zwiększona produkcja tlenku azotu przez śródbłonek w wyniku aktywacji receptorów AT2 i receptorów bradykininy przez zwiększony poziom krążącej angiotensyny II

Wszystkie blokery receptora AT1 mają długotrwałe działanie przeciwnadciśnieniowe, które utrzymuje się przez 24 godziny, objawia się po 2-4 tygodniach terapii i osiąga maksimum do 6-8 tygodnia leczenia. Większość leków powoduje zależne od dawki obniżenie ciśnienia krwi. Nie zakłócają jego normalnego rytmu dnia. Dostępne obserwacje kliniczne wskazują, że długotrwałe stosowanie blokerów receptora angiotensyny (przez 2 lata lub dłużej) nie powoduje powstania oporności na ich działanie. Anulowanie leczenia nie prowadzi do „odbicia” wzrostu ciśnienia krwi. Blokery receptora AT1 nie obniżają ciśnienia krwi, jeśli mieści się ono w normalnym zakresie.

W porównaniu z lekami przeciwnadciśnieniowymi z innych klas zauważono, że blokery receptora AT1, mające podobne działanie przeciwnadciśnieniowe, powodują mniej skutków ubocznych i są lepiej tolerowane przez pacjentów..

Działanie na mięsień sercowy

Spadkowi ciśnienia krwi podczas stosowania blokerów receptora AT1 nie towarzyszy wzrost częstości akcji serca. Może to być spowodowane zarówno spadkiem obwodowej aktywności współczulnej, jak i ośrodkowym działaniem leków w wyniku zahamowania aktywności połączenia tkankowego układu renina-angiotensyna na poziomie struktur mózgowych.

Szczególne znaczenie ma blokada aktywności tego układu bezpośrednio w mięśniu sercowym i ścianie naczyniowej, co przyczynia się do regresji przerostu mięśnia sercowego i ściany naczyń. Blokery receptora AT1 nie tylko hamują czynniki wzrostu, w których działaniu pośredniczy aktywacja receptorów AT1, ale także działają na receptory AT2. Supresja receptorów AT1 nasila stymulację receptorów AT2 dzięki zwiększeniu zawartości angiotensyny II w osoczu krwi. Stymulacja receptorów AT2 spowalnia wzrost i hiperplazję mięśni gładkich naczyń i komórek śródbłonka, a także hamuje syntezę kolagenu przez fibroblasty.

Wpływ blokerów receptora AT1 na procesy przerostu i przebudowy mięśnia sercowego ma znaczenie terapeutyczne w leczeniu kardiomiopatii niedokrwiennej i nadciśnieniowej, a także miażdżycy u pacjentów z chorobą wieńcową. Badania eksperymentalne wykazały, że leki z tej klasy zwiększają rezerwę wieńcową. Wynika to z faktu, że wahania przepływu wieńcowego zależą od napięcia naczyń wieńcowych, rozkurczowego ciśnienia perfuzji, końcoworozkurczowego ciśnienia w LV - czynników modulowanych przez antagonistów angiotensyny II. Blokery receptora AT1 neutralizują również udział angiotensyny II w procesach miażdżycy, zmniejszając zmiany miażdżycowe naczyń serca.

Wpływ na nerki

Nerka jest narządem docelowym w nadciśnieniu tętniczym, na którego czynność istotnie wpływają blokery receptora AT1. Blokada receptorów AT1 w nerkach przyczynia się do zmniejszenia napięcia odprowadzających tętniczek i zwiększenia nerkowego przepływu osocza. W tym przypadku współczynnik przesączania kłębuszkowego nie zmienia się ani nie zwiększa.

Blokery receptora AT1, sprzyjające rozszerzaniu odprowadzających tętniczek nerkowych i obniżeniu ciśnienia wewnątrz kłębuszkowego, a także hamujące nerkowe działanie angiotensyny II (zwiększone wchłanianie zwrotne sodu, dysfunkcja komórek mezangium, aktywacja procesów stwardnienia kłębuszkowego), zapobiegają postępowi niewydolności nerek. Ze względu na wybiórczy spadek napięcia tętniczek odprowadzających, a co za tym idzie obniżenie ciśnienia wewnątrz kłębuszkowego, leki te zmniejszają białkomocz u pacjentów z nefropatią nadciśnieniową i cukrzycową..

Należy jednak pamiętać, że u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej blokery receptora AT1 mogą powodować wzrost stężenia kreatyniny w osoczu i ostrą niewydolność nerek..

Blokada receptorów AT1 ma umiarkowane działanie natriuretyczne poprzez bezpośrednie hamowanie reabsorpcji sodu w kanaliku proksymalnym, jak również hamowanie syntezy i uwalniania aldosteronu. Zmniejszone wchłanianie zwrotne sodu za pośrednictwem aldosteronu w kanaliku dystalnym przyczynia się do pewnego działania moczopędnego.

Losartan, jedyny bloker receptora AT1, ma zależne od dawki działanie urykozuryczne. Efekt ten nie zależy od aktywności układu renina-angiotensyna i stosowania soli kuchennej. Jego mechanizm nie jest jeszcze całkowicie jasny..

System nerwowy

Blokery receptorów AT, spowalniają neurotransmisję, hamując obwodową aktywność współczulną poprzez blokowanie presynaptycznych receptorów adrenergicznych. W przypadku eksperymentalnego śródmózgowego podawania leków, ośrodkowe odpowiedzi współczulne są tłumione na poziomie jąder przykomorowych. W wyniku działania na ośrodkowy układ nerwowy zmniejsza się uwalnianie wazopresyny, zmniejsza się uczucie pragnienia.

Wskazania do stosowania blokerów receptora AT1 i skutki uboczne

Obecnie jedynym wskazaniem do stosowania blokerów receptora AT1 jest nadciśnienie. Możliwość ich stosowania u pacjentów z LVH, przewlekłą niewydolnością serca, nefropatią cukrzycową jest wyjaśniana w toku badań klinicznych.

Charakterystyczną cechą nowej klasy leków przeciwnadciśnieniowych jest dobra tolerancja porównywalna z placebo. Efekty uboczne przy ich stosowaniu obserwuje się znacznie rzadziej niż przy stosowaniu inhibitorów ACE. W przeciwieństwie do tego ostatniego, zastosowaniu antagonistów angiotensyny II nie towarzyszy kumulacja bradykininy i pojawienie się kaszlu. Obrzęk naczynioruchowy jest również znacznie mniej powszechny..

Podobnie jak inhibitory ACE, leki te mogą powodować dość szybki spadek ciśnienia krwi w nadciśnieniu zależnym od reniny. U pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych nerek może dojść do pogorszenia czynności nerek. U pacjentów z CRF istnieje ryzyko wystąpienia hiperkaliemii z powodu zahamowania uwalniania aldosteronu podczas leczenia.

Stosowanie blokerów receptora AT1 w okresie ciąży jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wystąpienia zaburzeń rozwojowych płodu i śmierci płodu.

Pomimo wspomnianych działań niepożądanych, blokery receptora AT1 są najlepiej tolerowaną grupą leków hipotensyjnych przez pacjentów z najmniejszą częstością występowania działań niepożądanych..

Antagoniści receptora AT1 są dobrze łączeni z prawie wszystkimi grupami leków przeciwnadciśnieniowych. Szczególnie skuteczne jest ich połączenie z diuretykami.

Losartan

Jest pierwszym niepeptydowym blokerem receptorów AT1, który stał się prototypem tej klasy leków przeciwnadciśnieniowych. Jest pochodną benzyloimidazolu, nie wykazuje działania agonistycznego w stosunku do receptorów AT1, które blokują 30 000 razy aktywniej niż receptory AT2. Okres półtrwania losartanu jest krótki - 1,5-2,5 h. Podczas pierwszego przejścia przez wątrobę losartan jest metabolizowany z utworzeniem aktywnego metabolitu EPX3174, który jest 15-30 razy bardziej aktywny niż losartan i ma dłuższy okres półtrwania - od 6 do 9 godzin. działanie biologiczne losartanu jest spowodowane tym metabolitem. Podobnie jak losartan, charakteryzuje się wysoką selektywnością względem receptorów AT1 i brakiem aktywności agonistycznej..

Biodostępność losartanu po podaniu doustnym wynosi tylko 33%. Jego wydalanie odbywa się z żółcią (65%) i moczem (35%). Upośledzona czynność nerek nieznacznie wpływa na farmakokinetykę leku, natomiast przy zaburzeniach czynności wątroby klirens obu substancji czynnych zmniejsza się, a ich stężenie we krwi wzrasta.

Niektórzy autorzy uważają, że zwiększenie dawki leku powyżej 50 mg dziennie nie daje dodatkowego efektu hipotensyjnego, podczas gdy inni obserwowali bardziej znaczący spadek ciśnienia krwi po zwiększeniu dawki do 100 mg / dobę. Dalszy wzrost dawki nie prowadzi do zwiększenia skuteczności leku.

Wielkie nadzieje wiązano ze stosowaniem losartanu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Podstawą były dane z badania ELITE (1997), w którym terapia losartanem (50 mg / dobę) przez 48 tygodni zmniejszyła ryzyko zgonu o 46% u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, w porównaniu z kaptoprylem podawanym po 50 mg 3 razy dziennie. Ponieważ badanie to przeprowadzono na stosunkowo niewielkim kontyngencie (722) pacjentów, podjęto większe badanie ELITE II (1992), w którym wzięło udział 3152 pacjentów. Celem było zbadanie wpływu losartanu na rokowanie pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Jednak wyniki tego badania nie potwierdziły optymistycznej prognozy - śmiertelność pacjentów leczonych kaptoprylem i losartanem była prawie taka sama..

Irbesartan

Irbesartan jest wysoce swoistym blokerem receptora AT1. Pod względem budowy chemicznej należy do pochodnych imidazolu. Ma wysokie powinowactwo do receptorów AT1, 10 razy większe niż losartan w selektywności.

Porównując przeciwnadciśnieniowe działanie irbesartanu w dawce 150-300 mg / dobę i losartanu w dawce 50-100 mg / dobę, zauważono, że 24 godziny po podaniu irbesartan zmniejszał DBP bardziej niż losartan. Po 4 tygodniach terapii zwiększ dawkę, aby osiągnąć docelowy poziom DBP (Telmisartan

Telmisartan ma działanie hamujące na receptory AT1, 6 razy silniejsze niż losartan. Jest lekiem lipofilnym, dzięki czemu dobrze przenika do tkanek.

Porównanie przeciwnadciśnieniowej skuteczności telmisartanu z innymi nowoczesnymi lekami pokazuje, że nie jest on gorszy od żadnego z nich..

Działanie telmisartanu zależy od dawki. Zwiększeniu dawki dobowej z 20 mg do 80 mg towarzyszy dwukrotny wzrost wpływu na SBP, a także bardziej znaczący spadek DBP. Zwiększenie dawki powyżej 80 mg na dobę nie powoduje dodatkowego obniżenia ciśnienia krwi.

Walsartan

Trwały spadek SBP i DBP występuje po 2-4 tygodniach regularnego stosowania, podobnie jak inne blokery receptora AT1. Wzrost efektu obserwuje się po 8 tygodniach. Codzienne monitorowanie ciśnienia krwi wskazuje, że walsartan nie narusza normalnego rytmu dobowego, a wskaźnik T / P wynosi według różnych źródeł 60-68%. Skuteczność jest niezależna od płci, wieku i rasy. Walsartan nie jest gorszy pod względem skuteczności przeciwnadciśnieniowej niż amlodypina, hydrochlorotiazyd i lizynopryl, przewyższając je tolerancją..

W badaniu VALUE, które rozpoczęto w 1999 roku i obejmującym 14 400 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z 31 krajów, porównawcza ocena skuteczności działania walsartanu i amlodypiny na punkty końcowe pozwoli zdecydować, czy mają oni przewagę we wpływie na ryzyko, podobnie jak w przypadku stosunkowo nowych leków. rozwój powikłań u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w porównaniu z lekami moczopędnymi i beta-blokerami.

Top